Fareler üzerinde yapılan çalışmalar, bağırsakta üretilen bir hormonun beyne sinyaller gönderebildiğini ve vücudun ne kadar enerji kullandığını etkileyebildiğini gösterdi. FGF19 (fibroblast büyüme faktörü 19) adı verilen bu hormon, vücudun daha fazla enerji harcamasına, depolanmış yağı yakıt olarak kullanmasına ve obez hayvanlarda kilo kontrolünü ve kan şekeri seviyelerini iyileştirmesine yardımcı olan süreçleri aktive ediyor.
Araştırmacılar, bu etkileri, vücudun geri kalanından ve çevreden enerji metabolizmasını koordine etmek için bilgi alan önemli bir beyin bölgesi olan hipotalamustaki FGF19’un etkisiyle ilişkilendirdiler. FGF19’un hipotalamusta sinyal verdiğinde, vücudun kalori depolamak yerine ısı üretmesine yardımcı olan özel yağ hücreleri olan termojenik adipositlerin (yani, ısı üretmek için enerji yakan kahverengi yağ hücreleri) aktivitesini artırdığını buldular.
Obezite ve Diyabet Tedavileri İçin Yeni Yollar
Bu bulgular nedeniyle, bilim insanları FGF19’un obezite, diyabet ve diğer metabolik rahatsızlıklar için yeni ilaçlara ilham verebileceğine inanıyor. Amaç, vücuttaki doğal maddelerin davranışlarını taklit eden, yani endojen bileşiklerin (vücudun kendisi tarafından üretilenler) etkisini taklit eden bileşikler geliştirmek.
Bu strateji, son diyabet ve obezite ilaçlarının çalışma şekline benziyor. Örneğin, Ozempic, GLP-1 hormonunu taklit eden reseptörleri aktive eden bir bileşen olan semaglutid içeriyor. Bunu yaparak, beyne tokluk sinyalleri gönderiyor ve kişilerin daha az yiyecekle tok hissetmelerine yardımcı oluyor.
Çalışmaya göre, FGF19 sadece iştahı veya yağ depolamasını değiştirmekle kalmadı. Hormon ayrıca periferik iltihabı azalttı ve hayvanların soğuğa toleransını artırdı. Ancak araştırmacılar sempatik sinir sistemini bloke ettiklerinde bu faydalar ortadan kayboldu. Daha sonraki deneylerde, soğuğa maruz kalmanın hipotalamusta FGF19 reseptörlerinin ifadesini artırdığını gözlemlediler. Hipotalamus vücut sıcaklığını korumak için çok önemli olduğundan, bu sonuçlar FGF19’un enerji dengesini ve termoregülasyonu koordine ederek vücudun adaptasyonuna yardımcı olabileceğini düşündürüyor.
FGF19, Termogenez ve Beynin Enerji Kontrolü
“FGF19’un zaten gıda alımında azalmayla bağlantılı olduğu biliniyordu. Çalışmamız, hipotalamusa etki ederek ve beyaz ve kahverengi yağ dokusunda enerji harcamasında artışı uyararak önemli bir rol oynadığını göstererek yeni bir çığır açtı. Başka bir deyişle, iştahı kontrol etmenin yanı sıra termogenezi de uyarıyor. Bu nedenle, obeziteyle ilişkili tedavi açısından çok mantıklı olurdu,” diye açıklıyor Brezilya’daki Campinas Devlet Üniversitesi (UNICAMP) Obezite ve Eş Hastalıklar Araştırma Merkezi’nden (OCRC) Profesör Helena Cristina de Lima Barbosa.
Küresel Obezite Krizi ve Acil Sağlık Hedefleri
2025 Dünya Obezite Atlası, mevcut eğilimler devam ederse, bu yıl için belirlenen küresel sağlık hedeflerine ulaşılamayacağı konusunda uyarıyor. Bu hedefler arasında diyabet ve obezitedeki artışın durdurulması ve 2010 yılı referans alınarak kardiyovasküler hastalık, kronik solunum yolu hastalığı ve kanserden kaynaklanan erken ölümlerin %25 oranında azaltılması yer alıyor.
Atlas, dünya çapında 1 milyardan fazla insanın şu anda obezite ile yaşadığını tahmin ediyor. Etkili önlemler alınmazsa, bu sayı 2030 yılına kadar 1,5 milyarı aşabilir. Obezite, bulaşıcı olmayan hastalıklardan kaynaklanan yaklaşık 1,6 milyon erken ölümle ilişkilendiriliyor.
FGF19 Nereden Geliyor ve Nasıl Çalışıyor?
Enerji metabolizmasının kontrolünde rol oynayan FGF19, esas olarak ince bağırsakta üretiliyor. Karaciğerde safra asitlerinin üretimini düzenliyor ve ayrıca glikoz ve yağ sentezini etkiliyor. Karaciğerdeki birincil rolleri bilimsel literatürde geniş çapta incelenmiş olsa da, beyindeki etkileri çok daha az araştırıldı.
“Laboratuvarda, yüksek lisans tezimin de konusu olan safra asitleriyle çalışıyoruz ve bunlar FGF-19 salınımını düzenliyor. İlk çalışmalarımız bizi bu yola yönlendirdi,” diyor Zangerolamo Agência FAPESP’e.
Çalışmada kullanılan fareler sekiz haftalıkken rastgele iki gruba ayrıldı. Bir grup standart bir diyet (kontrol) alırken, diğer grup obeziteyi tetiklemek için yüksek yağlı bir diyetle beslendi. Araştırmacılar daha sonra FGF19’u doğrudan obez hayvanların beyinlerine uyguladılar. Tüm fareler, sıcaklık, aydınlatma ve suya erişim açısından dikkatlice kontrol edilen koşullarda tutuldu.
Makaleye göre, bilim insanları merkezi FGF19 sinyallemesinin enerji homeostazını iyileştirdiğini gözledi.
Bu, sempatik sinir sisteminin aktivitesini artırarak ve yağ dokusunda termogenezi uyararak, dokunun ısı şeklinde daha fazla enerji tüketmesine yol açarak gerçekleşti.
“Beyin, vücudun yağlanmasını kontrol etmede son derece önemli bir rol oynar. Çevresel dokulardan bilgi alırken aynı zamanda komutlar da tetikler. Görünüşe göre sempatik sinir sistemini kullanan bu komutlar, enerji harcaması hakkında düşünmenin ilginç bir yolu gibi görünüyor,” diye ekliyor Barbosa.
Beyin Hücreleri ve FGF19 Reseptörlerine Daha Derinlemesine Bakış
Hangi beyin hücrelerinin FGF19’a yanıt verdiğini daha iyi anlamak için yazarlar, hipotalamusla ilgili çeşitli çalışmalardan elde edilen kamuya açık scRNA-seq verilerini derleyip incelediler. Bu yöntem, bireysel hücrelerden RNA dizilemeyi mümkün kılarak, her hücre tipinde hangi genlerin aktif olduğunu ortaya çıkarır. Toplamda, ekip, FGF19 reseptörlerini ifade eden hipotalamik hücre popülasyonlarını belirlemek için 50.000’den fazla tek hücreden transkripsiyonu değerlendirdi.
Araştırmacılar, şu anki en önemli sorunun, vücudun kendi başına daha fazla FGF19 üretmesini nasıl teşvik edebileceğini bulmak olduğunu belirtiyorlar. Ayrıca, bu bulguları, yeme davranışını düzenleyen sinir devreleri hakkında zaten bilinenlerle ilişkilendirmek için çalışıyorlar.
“Bu anlayışı genişletmek istiyoruz. Yüksek yağlı bir diyet uygulandığında yaygın olarak gözlemlenen iltihabı değerlendirmek ve FGF19’un bu alanda bir rol oynayıp oynamadığını incelemek için hipotalamusu inceliyoruz,” diyor, çalışmanın bir kısmını Harvard Tıp Fakültesi’ndeki Joslin Diyabet Merkezi’nde Profesör Yu-Hua Tseng ile staj yaparken gerçekleştiren Zangerolamo.
(Haberde sözü edilen bilimsel araştırmanın orijinaline bu linkten ulaşabilirsiniz.)