Bağışıklık sistemimiz vücudumuzu virüsler, bakteriler ve diğer tehditlere karşı korumak için sürekli çalışır. Bu sistemi yöneten hücrelerden biri olan T hücreleri, adeta birer asker gibi vücudu savunur. Yabancı maddeleri tespit eder, savaş açar ve zararlı hücreleri yok ederler. Ama T hücrelerinin yetenekleri bununla sınırlı değil. Son yıllarda bu hücrelerin laboratuvar ortamında eğitilip kansere ve otoimmün hastalıklara karşı kullanıldığı bir tedavi yöntemi geliştirildi: CAR-T hücre tedavisi. (Kar-Ti diye okunuyor.)
CAR-T hücre tedavisi başlangıçta lösemi, lenfoma, multiple miyelom gibi kanser türlerinde devrim niteliğinde başarılar elde etti. Zamanla bu tedavi, lupus ve MS gibi otoimmün hastalıklarda da umut verici sonuçlar vermeye başladı. Şimdi ise tedavi sürecinde yeni bir dönüm noktasındayız: Geçtiğimiz ay Cell dergisinde yayınlanan bir Çin çalışmasında CAR-T hücre tedavisi dünyada ilk kez donör hücreleriyle uygulandı. Skleroderma (ciltte sertleşme ve organ hasarına yol açan bir hastalık) ve nekrotizan miyopati (kas iltihabı ve kas hücrelerinin ölümüyle seyreden kas hastalığı) gibi ağır otoimmün hastalıkları olan üç hasta bu tedaviye olumlu yanıt verdi.
Üç hastanın içinde en dikkat çeken vaka, 57 yaşındaki Şanghaylı bir skleroderma hastasıydı. Tedaviden sadece üç gün sonra derisinin gevşediğini fark etti, parmaklarını hareket ettirmeye ve ağzını açmaya başladı. İki hafta sonra ise ofis işine geri dönebildi. Bir yıl sonra kendini hâlâ çok iyi hissettiğini belirtiyor. Donör hücreleriyle elde edilen bu başarı, CAR-T tedavisinin otoimmün hastalıklarda daha geniş bir hasta grubuna umut olabileceğini gösteriyor.
Bu heyecan verici gelişmeleri daha yakından anlamak için T hücreleri konusunda 30 yılı aşkın süredir çalışmalar yürüten ABD Jackson Laboratuvarı’nın baş araştırmacısı, immünoloji uzmanı Prof. Dr. Derya Unutmaz ile konuştuk. CAR-T hücre tedavisinin hem kanserlerde hem de otoimmün hastalıklarda nasıl devrim niteliğinde bir çözüm sunduğunu, donör hücreleri kullanarak hangi sorunların aşılabileceğini ve bu tedavinin gelecekteki potansiyelini kendisinden dinledik.
Prof. Dr. Derya Unutmaz
CAR-T hücre tedavisinden bahsetmeden önce T hücrelerinin ne olduğunu ve bağışıklık sistemindeki rollerini kısaca anlatabilir misiniz?
T hücrelerini bağışıklık sistemimizin askerleri gibi düşünebilirsiniz. Temel görevleri, vücudumuza giren yabancı tehditleri tanımak ve bağışıklık sisteminin diğer hücrelerini koordine etmektir. Gerektiğinde “Artık durun, fazla zarar veriyorsunuz, savaşı sonlandırın” diyerek bu hücreleri kontrol ederler. Farklı türleri olan T hücreleri vücudumuzun her yerinde bulunur.
Peki CAR-T hücre tedavisi ne demek?
Daha anlaşılır olması için önce T hücrelerinin nasıl çalıştığını COVID örneği üzerinden açıklayayım. COVID virüsünün dış yüzeyinde “antijen” dediğimiz bazı moleküller bulunur. Virüs vücudumuza girdiğinde T hücreleri bu antijenleri yabancı olarak algılar, karşı saldırıya geçer ve onları yok etmeye çalışır.
Şimdi de kanserde T hücrelerinin potansiyeline bakalım. T hücreleri nasıl bir virüsün dış yüzeyindeki antijeni tanıyıp ona karşı savaş başlatırsa bir kanserli hücrenin dış yüzeyindeki molekülü de tanıyarak aynı şekilde saldırıya geçebilir. Ancak T hücrelerinin kanser hücrelerini tanıması virüsleri tanımak kadar kolay değil. Çünkü kanser hücreleri virüsler gibi dışarıdan gelmez, içimizden çıkar ve bağışıklık sisteminden gizlenir.
İşte CAR-T tedavisi burada devreye giriyor: Laboratuvar ortamında T hücrelerine kanserli hücrelerin üzerindeki belirli molekülleri tanımalarını sağlayan ‘yapay antenler’ (CAR molekülü) ekleniyor. Ardından T hücreleri hastaya naklediliyor. Eğitilmiş yeni T hücreleri de kanserli hücreleri tanıyıp onları yok ediyor.
CAR-T tedavisi günümüzde hematolojik kanserlerde (lenfoma, lösemi, multiple miyelom) başarıyla uygulanıyor. Mekanizmayı da şöyle açıklayayım: Normalde B hücreli lenfoma ve lösemi hücrelerinin üzerinde CD19 molekülü, multipl miyelom hücrelerinin üzerinde de BCMA molekülü var. Kanser türüne göre T hücrelerine CD19 veya BCMA molekülünü tanıyan yapay bir anten ekleniyor. Böylece T hücreleri kanserli hücreleri bulup onları yok ediyor.
Aslında teorik olarak bu mantığı pek çok hastalıkta uygulayabilirsiniz. Örneğin biz laboratuvarımızda meme kanseri üzerinde çalıştık. Bazı meme kanseri hücrelerinin üzerinde HER 2 molekülü bulunur. Eğer T hücrelerini bu hücreleri tanıyacak şekilde yapay bir antenle donatırsanız T hücreleri HER2 molekülünü tanıyıp meme kanseri hücrelerine saldırabilir. Yani CAR-T tedavisi sadece hematolojik kanserlerde değil, farklı kanser türlerinde de kullanılabilir. Hatta bu yöntemi hedef moleküle göre uyarlayarak birçok hastalık için kişiselleştirilmiş bir tedavi geliştirmek mümkün.
Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) hematolojik kanserlerde kullanılan ilk CAR-T tedavisini 2017 yılında onayladı. Bugün FDA’nın onayladığı tedavilerin sayısı altıya ulaşmış durumda. Türkiye’de ise henüz ruhsatlanmış bir CAR-T hücre tedavisi bulunmuyor. Peki CAR- T’nin etkinliği yüksek mi?
Evet, oldukça yüksek. Özellikle lenfomalarda yüzde 90’lara çıkan, bazen yüzde 100’e yakın etkisi olan bir tedavi yöntemi. CAR-T hücreleri hastaya verildiği andan itibaren üzerinde CD19 olan ne kadar hücre varsa onları bulup yok ediyor.
İkinci önemli nokta da şu: T hücrelerinin bir hafızası var. Yani uzun süreli olarak vücutta kalıyorlar. Dolayısıyla eğer kanser hücrelerinden birkaçı kaçar veya tekrar ortaya çıkarsa eğitilmiş T hücreleri gidip onları da yok ediyor.
CAR-T, hematolojik kanserler dışındaki kanserlerde veya başka hastalıklarda kullanılabiliyor mu?
Henüz her kanser türünde etkili değil, çözülmesi gereken bazı problemler var. Biz de bu sorunlar üzerinde çalışıyoruz. Kanser dışındaki hastalıklara gelirsek; evet CAR-T tedavisi son zamanlarda otoimmün hastalıklarda da kullanılmaya başladı. Özellikle lupus tedavisinde çok iyi sonuçlar elde edildi.
Otoimmün hastalıklar tam olarak nedir?
Bağışıklık sisteminin yanlışlıkla kendi sağlıklı hücrelerine saldırısı sonucu ortaya çıkan hastalıklara otoimmün hastalık diyoruz. Lupus, romatoid artrit ve multiple sklerozu (MS) bu tür hastalıklara örnek olarak verebiliriz. Hepsinde ortak sorun, bağışıklık sisteminin normal işlevini yerine getiremeyen ve ‘yoldan çıkan’ B hücreleridir. Mesela bu B hücreleri, lupusta bağ dokularına, romatoid artritte eklemlere, MS’te ise sinir sistemine zarar verir.
İşte CAR-T tedavisinde T hücreleri, B hücrelerini tanıyacak şekilde eğitiliyor. Hastaya verilen bu yeni T hücreleri de kötü B hücrelerini yok ediyor ve vücuda saldırmayan yeni B hücreleri ortaya çıkmaya başlıyor. İlk sonuçlar çok heyecan verici: CAR-T tedavisi gören birkaç düzine lupus hastası tamamen iyileşti, bazıları iki yıl geçmesine rağmen hiçbir belirti göstermedi.
Bu yöntem şu anda multiple skleroz (MS) ve myastenia gravis (kaslarda zayıflık ve yorgunluğa yol açan, sinir ve kaslar arasındaki iletişimin bozulmasıyla ortaya çıkan bir hastalık) gibi diğer otoimmün hastalıklarda da deneniyor. İlk bulguların geleceğe dair olumlu işaretler taşıdığını söyleyebiliriz.
Cell’de Eylül 2024’te yayınlanan bir çalışmada CAR-T hücreleri kullanılarak ağır otoimmün hastalığı olan üç kişi tedavi edilmiş. Bu çalışmanın farkı kullanılan T hücrelerinin donör kaynaklı olması. Donör hücrelerinin kullanımının avantajları neler?
Standart CAR-T tedavisinde hastanın kendi kanı kullanılır. Hastadan bir miktar kan alınır. Daha sonra laboratuvarda önce T hücreleri ayrıştırılır. Ayrıştırılan hücreler CAR molekülüyle eğitilir ve çoğaltılır. Son adımda bu çoğaltılan hücreler hastaya geri verilir. Fakat bu işlem her hasta için ayrı yapılır. Bu da tedaviyi çok pahalı hale getirir. Maliyet yüz binlerce dolara çıkabilir.
Donör hücreleri kullanmanın avantajı ise şu: Sağlıklı bir kişiden alınan T hücreleri, laboratuvarda çoğaltılıp hazır bekletilir. Böylece her hastaya özel işlem yapılmasına gerek kalmaz. Tek bir donörden alınan hücrelerle belki 100 hasta tedavi edilebilir. Böylece hem maliyeti düşer hem de tedavi süresi kısalır.
Ancak bu yöntemin bir sorunu var: Başka bir kişiden alınan T hücreleri size verildiğinde dokularınız bu hücreleri yabancı olarak algılar ve onlara saldırmaya başlar. Fakat Cell’de yayınlanan çalışmada bu sorun da çözüldü. Araştırmacılar CRISPR adı verilen bir gen düzenleme teknolojisiyle T hücrelerinin yüzeyinde bulunan dört molekülü ortadan kaldırdı. Bu sayede donörden alınan T hücreleri hastanın bağışıklık sistemi tarafından yabancı olarak algılanmadı ve vücut bu hücrelere saldırmadı. Bu çok önemli bir sonuç. Çünkü donör kaynaklı CAR-T tedavisi kanser hastaları için de umut verici.
Cell çalışmasında başarılı sonuç elde edilen üç kişi hangi hastalıklarla mücadele ediyordu?
Bu hastalardan ikisi skleroderma (bağ dokularını etkileyen, ciltte sertleşme ve iç organlarda hasara yol açan otoimmün bir hastalık), biri de nekrotizan miyopati’den (kaslarda iltihaplanma ve kas hücrelerinin ölmesine yol açan ciddi bir kas hastalığı) muzdaripti. Tedaviden altı aydan fazla süre sonra hastalar yakınma göstermemeye devam etti. Bu sonuçlar geleceğe dair çok iyimser bir tablo sunuyor. Eğer tedavinin etkinliği daha fazla kişide kanıtlanırsa ilaç şirketleri CAR-T tedavileri için seri üretime başlayabilir.
Peki CAR-T tedavisinin yan etkileri var mı? Uzun vadede bazı riskler oluşturabilir mi?
Evet, bazı riskleri var. Çok nadir de olsa değiştirilmiş T hücreleri zamanla kansere dönüşebilir. Ancak bu riskin çok düşük olduğunu belirteyim. Özellikle de kanser tedavisinde.
T hücrelerinin bir diğer riski ‘sitokin fırtınası’ denilen ciddi bir yan etkiye neden olabilmeleri. Bağışıklık sisteminin aşırı tepki vermesi anlamına gelen sitokin fırtınası CAR-T uygulanan birkaç hastada ölümcül sonuçlara yol açtı. Fakat az önce söz ettiğimiz Çinli bilim insanlarının çalışmasında bu yan etki görülmedi.
Bir diğer önemli nokta ise şu: Kanser tedavisinde eğitilmiş T hücrelerinin uzun yıllar vücutta kalmasını istiyoruz. Çünkü kanser hücreleri saklanabilir ve yıllar sonra tekrar ortaya çıkabilir. Otoimmün hastalık tedavisinde ise tam tersine eğitilmiş T hücrelerinin vücutta çok uzun süre kalması istediğimiz bir durum değil. Çok uzun kalırlarsa sağlıklı B hücrelerini de yok etmeye devam edip sizi enfeksiyonlara karşı savunmasız hale getirebilirler.
İyi haber şu ki son iki yıldır yapılan çalışmalarda eğitilmiş T hücreleri görevlerini başarıyla tamamladıktan sonra ortadan kayboluyor. Bu çok olumlu bir gelişme. Konuştuğumuz Cell’de yayınlanan Çin çalışmasında da eğitilmiş T hücreleri görevlerini üç ay içinde tamamlayarak yok olmuş ve sağlıklı hücrelere zarar vermemiş.
CAR-T hücre tedavisinin geleceğini nasıl görüyorsunuz? Kanser ve otoimmün hastalıklar dışında başka alanlarda da uygulanma potansiyeli yüksek mi?
Ben otoimmün hastalıklarda geleceğini çok iyi görüyorum. Tabii geniş bir konu, hâlâ çözülmesi gereken bazı sorunlar var. CAR-T hücre tedavisi her otoimmün hastalıkta işe yaramayabilir. Mesela tip 1 diyabet veya bazı romatizmal hastalıklarda T hücreleri sorunun kaynağı olduğu için bu yöntem çalışmayabilir. Yine de bu hastalıklar için de T hücrelerinin bazı türleri kullanılarak yeni tedavi geliştirme potansiyeli var. Şu anda bu konuda bazı denemeler yapılıyor.
CAR-T tedavisi, kanser ve otoimmün hastalıkların yanı sıra başka birçok alanda da gelecek vaat ediyor. Mesela biz şu an laboratuvarımızda yaşlanmayı durdurmak veya geri çevirmek için CAR-T çalışmaları yapıyoruz. Yaşlandıkça vücutta ‘yaşlı’ hücreler birikmeye başlar. Normalde bu hücrelerin bir kısmı ölür ve yerini yeni hücreler alır. Ama bazıları uzun süre hayatta kalarak yeni hücrelerin oluşmasını engeller. Özellikle deri ve dokuda biriken yaşlı hücreleri ortadan kaldırmak için ilaç tedavileri geliştirmek için de çalışılıyor. Ama bizim gibi bazı araştırma gruplarının görüşü şu: CAR-T hücreleriyle bu yaşlı hücreleri hedef alarak onları yok etmek mümkün. Hatta bununla ilgili birkaç yayın da yapıldı. Eğer bu başarılı olursa gerçekten devrim niteliğinde bir gelişme olacak.
