Geriye dönüp bakıldığında Elizabeth Hughes ideal bir hastaydı: Zeki, uysal, şikayet etmeyen ve ölmeye hiç hazır olmayan biri. Elizabeth 1907’de New York’ta doğdu. New York Valisi Charles Evans Hughes’ın kızıydı. Babası daha sonra Yüksek Mahkeme yargıcı ve ABD Dışişleri Bakanı olarak görev yapacaktı.
Elizabeth tamamen normal bir çocukluk geçirmişti ama son zamanlarda ters giden bir şeyler vardı. Arkadaşlarının doğum günü partilerinden eve doymak bilmez bir susuzlukla geliyor, bir oturuşta neredeyse iki litre su içiyordu. Kış geldiğinde artık çok zayıflamış, sürekli aç ve bitkin bir haldeydi. Vücudu adeta bir süzgece dönüşmüştü, ne kadar su içerse içsin hep susuzdu.
Ailesi sonunda onu dönemin en ünlü doktorlarından biri olan Frederick Allen’a götürdü. Dr. Allen, Elizabeth’i muayene ettikten sonra diyabet teşhisi koydu. Ardından ailesine acı gerçeği açıkladı: “Yaşam beklentisi bir yıl, en fazla üç yıl.” Aslında bu bile önceki ölüm oranlarına kıyasla büyük bir gelişmeydi. O dönemde diyabet teşhisi ölüm cezasının verildiğini bilmek gibiydi.
Yaşamla ölüm arasındaki ince çizgi: Açlıkla tedavi
Elizabeth henüz 11 yaşındaydı, cılız bedeni 34 kiloydu ve 1,52 metre boyundaydı. Dr. Allen o yıllarda birçok doktorun Elizabeth’e uygulayacağı tedavi yöntemini seçti: “Açlık diyeti”. Bir hafta boyunca Elizabeth’e tek lokma bile yedirmedi. Ardından idrarındaki şekeri yok etmek için onu aşırı düşük kalorili bir diyete soktu. Onun yaşındaki bir kız için normal günlük kalori alımı 2 bin 200 ile 2 bin 400 kalori arasında olmasına rağmen Elizabeth birkaç hafta boyunca günde 400 ile 600 kalori aldı ve haftada bir gün tamamen aç kaldı.
Ağırlığı, şaşırtıcı olmayan bir şekilde hızla düştü. Hughes ailesi, yediği her gram yiyeceği tartmak ve denetlemek için bir hemşire getirdi. Tatlılar ve ekmek yasaktı. Yağsız et, yumurta, marul, süt, birkaç meyve, tatsız kepekli peksimetler ve üç kez kaynatılarak neredeyse tamamen karbonhidratsız hale getirilen lezzetsiz sebzelerle yaşıyordu. Yaz pikniklerinde diğerleri pirzola, taze balık, mısır ve karpuz yerken kendi küçük tavasında omletini pişiriyordu.
Allen’ın “açlık diyeti” tam anlamıyla bir işkenceydi. Hastalar ona açlıktan ve hızla eriyen kilolarından şikayet ederek gelirken o daha fazla kısıtlama talep ediyordu. Diyet sonuç vermez ya da belirtiler kötüleşirse Allen daha da katı bir beslenme düzeninde ısrar ediyordu. Diyabeti kontrol altına almak için hastalarını ölümün eşiğine kadar getirdi ancak bunu şu şekilde savundu: “Ya diyabetten öleceklerdi ya da açlığa meydan okuyacaklardı.”
Açlık koğuşunda hayatta kalma mücadelesi
Dr. Allen’ın kliniği adeta bir açlık koğuşuna dönmüştü. Bazı hastalar açlıkla baş ederek hayatta kalmayı başardı. Fakat herkes bu kadar şanslı değildi. 12 yaşındaki bir hasta, diyabet nedeniyle kliniğe kabul edildiğinde görme yetisini kaybetmişti ve idrarında hâlâ ara sıra şeker tespit ediliyordu. Klinik görevlileri, yatağından neredeyse kalkamayacak kadar zayıf olan bu çocuğun bir şekilde yiyecek çaldığına ikna olmuştu. Personel, diyetini giderek daha da azalttı. Çocuk açlıktan öldüğünde 18 kilodan daha az kilodaydı.
Elizabeth de kliniğe yatırılmıştı. Sadece okuyacak ve biraz dikiş dikecek kadar gücü kalmıştı. Yine de büyük bir özveriyle diyetini takip ediyor ve idrarında neredeyse hiç şeker çıkmıyordu. Ancak Şükran Günü’nden sonra açlığın ve zayıflığın baskısına dayanamayıp mutfaktan hindi derisi çalarken yakalandı. Ona bakan kişi, bu küçük ihlali affetmedi ve Elizabeth’i sert bir şekilde cezalandırdı.
Elizabeth giderek eriyordu. Nisan 1920’ye gelindiğinde 13 yaşındaydı ve tedavisinin ikinci yılında 23,5 kiloya düşmüştü. Günde ortalama sadece 405 kalori alıyordu. Bedeni her geçen gün zayıflasa da umudunu asla yitirmedi. Ailesine yazdığı mektuplarda hâlâ evlenme hayallerini ve 21’inci doğum gününde yapmayı planladığı şeyleri anlatıyordu.
İnsülinin doğuşu, bilimin karanlıktan çıkışı
Elizabeth gibi hastalar için zaman tükeniyordu, etkili bir tedaviye acilen ihtiyaç vardı. Bilim insanları diyabeti kontrol altına almak için yeni yöntemler aramayı sürdürüyordu. 1921 yazında Kanada Toronto Üniversitesi’nde Dr. Frederick Banting ve asistanı Charles Best diyabet tedavisi için önemli bir adım attı. Onlarca köpeğin pankreaslarını cerrahi olarak çıkararak köpeklerde diyabet geliştirdiler. Ardından pankreastan elde ettikleri özütleri köpeklere enjekte ederek kan şekeri seviyelerini düşürmeyi başardılar. İnsülin keşfedilmişti.
Ancak bu başarı hemen insanlara uygulanabilir hale gelmedi. Banting ve Best, keşiflerini doğrulamak için insülin üzerinde daha fazla çalışma yapmak zorundaydı. İlk insülin enjeksiyonu Ocak 1922’de Toronto’da 14 yaşındaki Leonard Thompson’a yapıldı. Bu ilk doz alerjik bir reaksiyona yol açtı ve tedavi durduruldu. Ardından biyokimyacı James Collip, insülini daha saf hale getirdi ve 12 gün sonra yapılan ikinci enjeksiyon başarılı oldu. Leonard’ın hayatı kurtuldu. İnsülinin mucizevi etkisi hızla duyuldu ama üretim hâlâ sınırlıydı ve birçok hasta tedavi için beklemek zorundaydı.
Ağustos 1922’de Dr. Frederick Allen’ın Elizabeth gibi bekleyemeyen hastaları vardı. Allen, insülini temin etmek için Toronto’ya gitti. O yokken kliniğinde haber yayıldı. Bir hemşire o günü şöyle yazacaktı: “Haftalardır yataktan çıkmamış hastalar, duvarlara ve mobilyalara tutunarak güçsüz bir şekilde dolaşmaya başladılar. Büyük karınlar, bir deri bir kemik boyunlar, kafatası gibi yüzler… Eski bir Flaman ressamının kıtlık sonrası diriliş tasviri gibi görünüyorlardı. Bu bir dirilişti…”
Dr. Allen kliniğe döndüğü gece koridorda hastalarını kendisini beklerken buldu. Açık kapıdan içeri adım attığında yüz çift gözün ona yalvarış dolu bakışlarıyla karşılaştı. “Sanırım” dedi “Sizin için iyi bir şeyimiz var.” Evet vardı ama elinde tüm hastalarını tedavi etmek için yeterli insülin yoktu. Bu yüzden ailesi Elizabeth’i Toronto’ya götürmek zorunda kaldı, onu hayatta tutacak tek çözüm buydu.
Elizabeth, Dr. Banting’in kliniğine girdiğinde 15’inci yaş gününe üç gün kalmıştı. Vücudu neredeyse tükenmişti. Sadece 20 kiloydu. Erimiş kaslar, ince ve kırılgan saçlarla hayatta kalmaya çalışıyordu. Yürüyebilecek durumda bile değildi. Hemen insülin tedavisine başlandı. İlk enjeksiyonlar idrarındaki şekeri temizledi. Banting ona ekmek ve patates yemesini tavsiye ettiğinde kulaklarına inanamadı, üç buçuk yıldır bu yiyeceklerin tadını bile unutmuştu. O sonbaharda uçurumun kenarından dönen birkaç yüz Kuzey Amerikalı diyabet hastasından biri oldu. Kasım ayında Washington’daki ailesinin yanına döndü. Ocak ayında artık 48 kilogram ağırlığındaydı.
Nobel’den fazlası: İnsülinin insanlığa adanan hikayesi
Elizabeth’in hayatını geri kazanmasından çok kısa bir süre sonra dünya insülinin çığır açan etkisini resmen kabul etti. 1923’te 31 yaşındaki Banting, insülinin keşfi nedeniyle Nobel Tıp Ödülü’nü John Macleod ile birlikte kazandı. Toronto Üniversitesi’nde fizyoloji profesörü olan John Macleod, insülin araştırmalarına destek veren ve kaynak sağlayan kişiydi. Ancak Banting, Nobel Ödülü’nün Macleod ile paylaşılmasından hoşnut değildi. Çünkü Macleod’un çalışmalara katkısının laboratuvar ve kaynak sağlamaktan ibaret olduğunu düşünüyor, asistanı Charles Best’in bu süreçteki büyük rolünün göz ardı edildiğine inanıyordu. Bu sebeple Banting Nobel Ödülü’nün kendi payına düşen kısmını Best ile gönüllü olarak paylaştı. Macleod ise kendi ödül payını, insülinin saflaştırılmasında önemli rol oynayan biyokimyacı James Collip ile bölüştü.
Banting ve ekibi, milyonlarca insanın hayatını kurtaracak bir buluşa imza atmakla kalmadı, aynı zamanda insülinin insanlık için bir hediye olduğuna inanarak büyük bir fedakarlıkta bulundular. Patent haklarını sembolik bir bedel (sadece 1 Kanada doları) karşılığında Toronto Üniversitesi’ne devrettiler. Bugün neredeyse eşi benzeri görülmeyen bu özveriyle bilimi kâr amacı gütmeden tüm insanlığın hizmetine sundular.
Açlık diyeti uygulayan Dr. Allen’a gelince… Hastalarının artık kendisine ihtiyacı yoktu. Pahalı kliniği iflas etti ve açlık diyetine dayalı tedavisi insülinin devrim niteliğindeki başarısıyla hızla tarihe karıştı. Elizabeth ise evlendi, üç çocuk yetiştirdi. Yaklaşık 60 yıl boyunca insülin tedavisi gördü, bu süre zarfında tahminen 43 bin insülin enjeksiyonu aldı. Henüz 11 yaşındayken en fazla üç yıl ömür biçilen Elizabeth 74 yaşına kadar yaşadı. 1981’de geçirdiği bir kalp kriziyle hayata veda etti.
İnsülinin 100 yıllık tahtına yeni bir rakip mi doğuyor?
İnsülinin keşfi diyabet tedavisinde bir devrimdi. Öncesinde hastalar açlıkla hayatta kalmaya çalışırken insülin onlara yaşamlarını geri verdi. Elizabeth Hughes gibi insanlar, ölümün kıyısından döndü ve normal bir hayat sürdürebildi. İnsülin, bir zamanlar ölümcül olan diyabeti kontrol altına alınabilir bir hastalığa dönüştürdü ve diyabetli bireylerin geleceğe umutla bakmalarını sağladı.
İnsülin 100 yılı aşkın bir süredir diyabet tedavisinde hayat kurtarıcı rolünü sürdürüyor. Fakat insülinin günlük enjeksiyon zorunluluğu hastaların yaşam kalitesini düşüren büyük bir yük. Bu sebeple bilim insanları diyabetin kökten çözümü için uzun zamandır yeni tedaviler arıyor. 10 gün önce yayınlanan bir çalışma ise bu çabaların sonuç vermeye başladığını gösteriyor: Çinli bilim insanları, 25 yaşındaki kadın bir hastanın kendi kök hücrelerinden insülin üreten hücreler elde etmeyi başardı. Bu hücreler hastaya nakledildi ve vücut yeniden insülin üretmeye başladı. Bir yıldan fazla süredir insülin kullanmayan hasta, Nature dergisine verdiği demeçte “Artık şeker bile yiyebiliyorum” dedi.
Peki kök hücre tedavisi tam olarak ne anlama geliyor? Bu yöntem tip 1 diyabet tedavisinde insülinin yerini alabilecek mi? Bu soruların yanıtlarını Koç Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji ve Diyabet Bilim Dalı Başkanı Prof. Dr. Şükrü Hatun’dan aldık.
Prof. Dr. Şükrü Hatun
Kök hücre tedavisi nedir ve tip 1 diyabet tedavisinde nasıl bir rol oynuyor?
Kök hücrelerin temel özelliği, farklı hücre tiplerine dönüşebilme yetenekleridir. Yani başka hücrelere dönüşerek vücudun ihtiyaç duyduğu yerlerde onarım yapabiliyorlar. Bu hücreler sınırsız şekilde bölünüp kendilerini yenileyebiliyor ve organ ya da dokulara dönüşebiliyor. Embriyo, plasenta, göbek bağı, kemik iliği, kan hücreleri ve diş dokuları kök hücre açısından zengin kaynaklar. Genelde de kök hücreler bu yerlerden elde ediliyor.
Kök hücrelerin tip 1 diyabette nasıl kullanıldığını anlatmadan önce hastalığın nasıl oluştuğundan kısaca bahsedeyim: Tip 1 diyabetlilerde bağışıklık sistemi, insülin üreten beta hücrelerine saldırarak onları kalıcı olarak zedeler ve işlevlerini kaybetmelerine neden olur. Bu yüzden tip 1 diyabetliler hayat boyu dışarıdan insülin almak zorunda. Günümüzde insülin tedavisi başarılı bir şekilde uygulanabiliyor ama bu tedavi yalnızca eksik olan insülini yerine koyma amacı taşıyor. Yani insülin kullanmak hastalığı iyileştirmiyor.
Tip 1 diyabetin iyileştirilmesi için tek yol hücre nakli. Bunun için yaşamını yitiren kişilerin pankreasından beta hücrelerini izole edip nakletmek gerekiyor. Fakat donör pankreas sayısının az olması bu yöntemi sınırlı sayıda hastaya ulaştırabiliyor. Üstelik başkasından alınan hücreler nakledildiğinde vücudun bu hücreleri reddetmemesi için uzun süre bağışıklık baskılayıcı ilaçlar kullanmak şart. Aksi takdirde bağışıklık sistemi bu hücrelere saldırıp onları yok ediyor.
İşte bu tür sorunlar bilim insanlarını uzun yıllardır alternatif çözümler aramaya yöneltti. Bu noktada kök hücrelerden sınırsız miktarda beta hücresi elde etmek önemli bir seçenek olarak öne çıktı. Günümüzde insanın kendi hücrelerinden “pluripotent kök hücreler” (iPSC’ler) üretilip bu hücreler vücuttaki herhangi bir hücre tipine dönüştürülebiliyor. Bunun da ötesinde pluripotent kök hücrelerden beta hücreleri yani insülin üreten hücreler yapılabiliyor. Şu anda bu hücrelerin nakli üzerine yapılan çalışmalar hızla ilerliyor.
O çalışmalardan biri kısa bir süre önce ilk sonuçlarını verdi. Çinli bilim insanları kök hücrelerle tip 1 diyabetin başarılı bir şekilde tersine çevirdiklerini açıkladı. Peki bu çalışmanın öne çıkan yönleri neler?
Bu çalışmada Pekin’deki Peking Üniversitesi’nden hücre biyoloğu Deng Hongkui ve ekibinin imzasının olduğunu söyleyerek başlayayım. Başardıkları şey ise kişilerin kendi hücrelerinden pluripotent kök hücreler üretmek oldu. Daha sonra da bunlardan adacık hücre kümeleri elde ettiler.
Çalışmanın en dikkat çekici yanı, kişilerin kendi hücreleri kullanıldığı için bağışıklık baskılayıcı ilaçlara olan ihtiyacı ortadan kaldırma potansiyelinin olması. Ancak bu konuda bazı soru işaretleri var. Tedavinin uygulandığı kadın, daha önce geçirdiği karaciğer nakli nedeniyle halihazırda bağışıklık baskılayıcı ilaç kullanıyordu. Dolayısıyla bu tedavi yöntemi gerçekten bağışıklık baskılayıcı ilaçlara olan ihtiyacı ortadan kaldırıyor mu, henüz kesin olarak bilinmiyor.
Çalışmanın ikinci dikkat çekici yönü ise şu: Normalde adacık hücre nakilleri karaciğere yapılıyor ve bu bölgede hücrelerin nasıl davrandığı doğrudan gözlenemiyor. Ancak bu çalışmada hücreler karın içine enjekte edildi. Bu sayede hücrelerin durumu MR görüntülemeyle takip edilebiliyor ve gerektiğinde cerrahi müdahaleyle çıkarılabiliyor. Bu yaklaşım hücrelerin izlenebilirliği ve gerektiğinde müdahale edilebilirliği açısından avantaj sağlıyor.
Tedavinin uygulanma sürecini de anlatır mısınız? Mesela operasyon uzun sürüyor mu?
Bir defa bu denemenin türünün ilk örneği olduğunu vurgulayayım. Araştırmacılar bu denemede kişinin kendisinden aldıkları hücreleri vücuttaki herhangi bir hücre tipine dönüşebilecek hale getirdi. Sonrasında bu hücrelerden adacık hücre kümeleri üretti. Tabii bu hücre kümelerini hemen hastaya uygulamadılar. Önce ne kadar güvenli ve etkili olduklarını görmek için farelerde, ardından da insan olmayan primatlarda test ettiler.
Hayvan çalışmaları aşaması güvenle geçildikten sonra sıra 25 yaşındaki hastaya geldi. 25 Haziran 2023’te gerçekleştirilen operasyon sadece yarım saat sürdü. Kadının karın içine yaklaşık 1,5 milyon adacığa eşdeğer hücre enjekte edildi.
İyileşme belirtileri ne zaman ortaya çıktı?
Hasta sadece iki buçuk ay sonra takviyeye ihtiyaç duymadan yaşamını sürdürecek kadar insülin üretmeye başladı. Bu seviyeyi de bir yıl boyunca korudu. Kan şekerinde tehlikeli dalgalanmalar ortadan kalktı. Dahası kan şekeri seviyeleri günün yüzde 98’inden fazlasında hedef aralıkta kaldı.
Peki bu çalışmanın geleceği nasıl ilerleyecek?
Çalışmaya sadece 25 yaşındaki kadın hasta dahil edilmedi, iki hasta daha var. Araştırmayı yöneten Deng Hongkui, onların da sonuçlarının çok olumlu olduğunu ve kasım ayında bir yıllık sınıra ulaşacaklarını söylüyor. Ayrıca çalışmayı 10 ila 20 kişiyle genişletmeyi planladıklarını da ekliyor. Temennimiz, tüm hastalarda olumlu sonuçlar elde edilmesi ve bu çalışmanın gelecekte daha fazla insana umut olması.
Tedavinin yan etkileri veya riskleri var mı?
Kadın daha önce bir karaciğer nakli geçirdiği için zaten bağışıklık baskılayıcı ilaçlar kullanıyordu. Bu yüzden araştırmacılar nakledilen hücrelerin vücut tarafından reddedilip reddedilmediğini tam olarak değerlendiremedi.
Tip 1 diyabet otoimmün bir hastalık. Yani vücudun yeni üretilen adacık hücrelerine saldırma riski hâlâ var. Ama Deng Hongkui ve ekibinin bu olası riski ortadan kaldırmak için de hücreler geliştirmeye çalıştığını belirteyim.
Sizce bu tedavi gelecekte insülinin yerini alabilir mi?
Bu tedavi bazı açılardan gerçekten bir dönüm noktası. Sonuçlar umut verici fakat önümüzde hâlâ yanıtlanması gereken birçok soru var. İlk olarak tedavinin daha geniş bir hasta grubunda etkili olduğu ve uzun vadede kalıcı başarı sağladığı kanıtlanmalı.
Bazı araştırmacılar, bu tedavinin uzun vadeli etkinliğinin kanıtlanması için hücrelerin en az beş yıl boyunca insülin üretmeye devam ettiğini görmemiz gerektiğini belirtiyor. Bu görüşe katılıyorum, tedavinin kalıcı bir çözüm olup olmadığını anlamak için uzun vadeli sonuçları beklemek önemli.
Kök hücre tedavisinin insülinin yerini alması için önümüzde kat edilmesi gereken daha uzun bir yol var. Şu an için kesin konuşmak doğru değil. Bu araştırmayı ileriye doğru atılmış önemli bir adım olarak görmeliyiz. “Tip 1 diyabet artık iyileştirebiliyor, insülin tarihe karıştı” demek için henüz çok erken.
Bu alanda başka çalışmalar da yürütülüyor mu?
Evet, birçok araştırma grubu, donörlerden alınan kök hücrelerle oluşturulan adacık hücrelerini denemeye başladı. Mesela Boston merkezli ilaç şirketi Vertex, tip 1 diyabetli bir grup hastaya embriyonik kök hücrelerden elde edilen adacık hücrelerini nakletti. Bu hücreler genellikle karaciğere enjekte edildi ve hastaların tamamına yeni hücrelerin bağışıklık sistemi tarafından reddedilmesini önlemek için bağışıklık baskılayıcı ilaçlar verildi. Üç ay sonra katılımcıların hepsi insülin üretmeye başladı ve bazıları insülin enjeksiyonuna ihtiyaç duymadan yaşayabilir hale geldi.
Vertex ayrıca bağışlanan kök hücrelerden üretilen adacık hücreleriyle başka bir deneme başlattı. Bu hücreler, bağışıklık sisteminin saldırılarından korunması için özel bir cihaza yerleştirildi.
Bu arada Türkiye’de de sevindirici gelişmeler var. Koç Holding’in biyoteknoloji şirketi Stembio’yu satın alması, ülkemizdeki kök hücre çalışmaları açısından önemli bir gelişme. Bu sayede kök hücre araştırmalarına daha fazla kaynak sağlanacak. Çalışmalar güvenilir bir kurumsal yapı içinde daha iyi ilerleyecek.
Son olarak hastalar ve aileleri kök hücre gelişmeleriyle ilgili neler bilmeli? Onlara ne tür tavsiyelerde bulunursunuz?
Ben tip 1 diyabeti bir gün iyileştirebileceğimize inanıyorum. Bunun en gerçekçi yolu da kök hücre kaynaklarından beta hücreleri veya adacık kümeleri üretmek ve bu hücreleri bağışıklık baskılayıcı ilaçlara gerek kalmadan nakletmek olacaktır.
Şu anda “Tünelin ucundaki ışık göründü” diyebiliriz. Dünyada pek çok araştırma grubu bu alanda yoğun bir şekilde çalışıyor. Hepimizin beklediği o büyük haber, bilim insanlarının sabırla ve titizlikle yürüttüğü çalışmalardan gelecek. Hastalar ve ailelere en büyük tavsiyem “kök hücre tedavisi” adı altında sunulan sahte tedavilere karşı dikkatli olmaları. Ne yazık ki ülkemizde “Kök hücre tedavisi uyguluyorum” diyerek umut tacirliği yapanlar var. Bu kişilere itibar etmemek, sahte umutlara kapılmamak çok önemli. Gelişmeler elbette umut verici ama bilimsel süreci sabırla takip etmeli ve her zaman güvenilir kaynaklardan bilgi almalıyız.
Not: Yazının söyleşiye kadar olan kısmı için kullanılan kaynakların linkleri: New York Times, fee.org, diabetes.org, sciencedirect.com, Nature.
