Mucize bebek KJ: Dünyanın kişisel gen tedavisiyle hayatı kurtarılan ilk insanı

Eğer DNA’mızı bir kitap gibi düşünecek olursak, bu kitabın sadece dört harfin çeşitli yan yana gelme kombinasyonlarından oluştuğunu bilmek insana şaşırtıcı gelebilir. Bu harfler dört bazın, adenin (A), sitozin (C), guanin (G) ve timin’in (T) kısaltmasıdır.

Harflerin her yan yana gelişi, vücudumuzun bir yerindeki hücrelerde özel görevler yapan proteinlerin yaratılmasını sağlar.

Geçen yıl Amerika’da doğan bir bebek, 1.3 milyon doğumda bir olan, son derece nadir bir genetik bozuklukla doğdu. Vücudu, proteinleri işleyemiyordu ve bu da kanında amonyak birikmesine neden oluyordu. Kandaki amonyak birikmesi ise beyin gelişimi başta olmak üzere bütün gelişimini engelliyordu. Hayatta kalsa bile çok ciddi hasarla yaşayacaktı. Bir an önce karaciğer nakli lazımdı.

Bu genetik bozuklukla doğan bebeklerin yarısı daha ilk hafta hayatlarını kaybediyordu.

Bugün Amerikan Başkanı Donald Trump’ın neredeyse tamamını kestiği araştırma fonlarının geçmişteki bir başarısı: Amerika, gen tedavisine hazırdı. KJ için bir seferberlik yaşandı, normalde yıllar sürecek bir süreç haftalar içinde tamamlandı ve onun genini düzeltecek ona özgü bir ilaç üretildi, sonra da KJ’ye verildi.

Bugün KJ’nin karaciğeri proteinleri işleyebiliyor. KJ’nin tedavisi henüz tamamlanmış değil ama doktorlar ona iyileşmiş gözüyle bakıyor. Zaten KJ de artık 9,5 aylık oldu bile.

Gen düzeltme teknolojisi, KJ ile birlikte ilk kez bir insanda uygulanmış oldu, yani KJ bebek tıp tarihine de geçti.

Şimdi tıp dünyası bütün genetik kökenli hastalıkları düzeltebilir olduğuna dair bir büyük güvene sahip.

The New York Times gazetesinde Gina Kolata, KJ bebeğin öyküsünü yazdı. Bu haberi oldukça geniş bir çevirisiyle sunuyoruz:

***

Kyle ve Nicole Muldoon’un bebeğinde çok yanlış bir şeyler vardı.

Doktorlar spekülasyon yaptı. Belki menenjitti? Belki sepsis?

KJ henüz bir haftalıkken bir cevap aldılar. Nadir görülen bir genetik bozukluğu vardı, CPS1 eksikliği, 1,3 milyon bebekten sadece birini etkiliyordu. Eğer hayatta kalırsa, ciddi zihinsel ve gelişimsel gecikmeler yaşayacak ve sonunda karaciğer nakline ihtiyaç duyacaktı. Ancak bu bozukluğa sahip bebeklerin yarısı hayatlarının ilk haftasında ölüyor.

Philadelphia Çocuk Hastanesi’ndeki doktorlar, Muldoon’lara bebekleri için rahatlatıcı bir bakım teklif etti, kasvetli bir teşhis karşısında agresif tedavilerden vazgeçme şansı verdi.

Bayan Muldoon, “Onu çok seviyorduk ve acı çekmesini istemiyorduk,” dedi. Ancak kendisi ve kocası KJ’ye bir şans vermeye karar verdiler.

Ve minik KJ tıp tarihinde bir ilki başardı. 

Şu anda 9,5 aylık olan bebek, doktorlarına göre, özel gen düzenleme tedavisi gören herhangi bir yaşki ilk hasta oldu. Sadece kendisi için yapılmış ve hassas mutasyonunu düzeltmek için tasarlanmış bir infüzyon aldı.

KJ’yi kurtarma çabalarına öncülük eden araştırmacılar, çalışmalarını Amerikan Gen ve Hücre Terapisi Derneği’nin yıllık toplantısında sundular ve ayrıca New England Journal of Medicine dergisinde yayınladılar.

“Tedavinin sonuçları KJ’yi tedavi etmenin çok ötesine geçiyor,” diyor Sağlık ve İnsan Hizmetleri Bakanı Robert F. Kennedy Jr. ile anlaşmazlıklar nedeniyle yakın zamanda istifa edene kadar Gıda ve İlaç Dairesi’nin gen terapisi düzenlemesini denetleyen yetkilisi olan Dr. Peter Marks. 

Amerika Birleşik Devletleri’nde 30 milyondan fazla insan 7.000’den fazla nadir genetik hastalıktan birine sahip. Çoğu o kadar nadir ki hiçbir şirket bu kadar az insanın ihtiyaç duyacağı bir gen terapisini geliştirmek için yıllar harcamaya istekli değil.

Ancak KJ’nin tedavisi şirketlere yıllarca pahalı geliştirme ve testlerden geçmeden kişiselleştirilmiş tedaviler geliştirmeleri için yeni bir yol sunuyor.

KJ’ninki gibi hastalıklar tek bir mutasyonun sonucu – insan genomundaki üç milyar DNA harfi içindeki bir yanlışlık. Bunu düzeltmek için baz düzenleme adı verilen bir yaklaşımda hassas hedefleme gerekiyor.

Bu başarıyı elde etmek için tedavi, bir kan yağı olan lipid moleküllerinin içine gizlendi ve karaciğere yollandı. Lipitlerin içinde hücrelere geni düzenleyen bir enzim üretmeleri için komut veren talimatlar bulunuyordu.

KJ’nin tedavisi, bir gen düzeltme teknolojisi olaral devrim yaratan CRISPR’ın sadece mutasyonunu bulması için özelleştirilmiş olsa da, aynı yöntem bir kişinin DNA’sındaki diğer yerlerdeki mutasyonları düzeltmek için tekrar tekrar kullanılabilir. Sadece editörü mutasyonun olduğu DNA’daki noktaya götüren CRISPR talimatlarının değiştirilmesi gerekir. Bu sayede tedaviler çok ama çok daha ucuz olurdu” dedi Dr. Marks.

Araştırma makalesine eşlik eden bir yazı yazan Dr. Marks, “Bu yöntem, bana göre en dönüştürücü teknolojilerden biri” diyor.

Aynı yöntem, orak hücre anemisi, kistik fibrosis, Huntington hastalığı ve kas distrofisi gibi daha yaygın genetik bozukluklar için de kullanılabilir.

KJ’in kurtuluş öyküsü

KJ’nin özel gen düzenleme tedavisinin hikayesi, 8 Ağustos akşamı, Pennsylvania Üniversitesi’nde gen düzenleme araştırmacısı olan Dr. Kiran Musunuru’nun Philadelphia Çocuk Hastanesi’nden Dr. Rebecca Ahrens-Nicklas’tan bir e-posta almasıyla başladı. Bir bebek doğmuştu ve genetik testler CPS1 eksikliği olduğunu gösteriyordu.

Bebeği kurtarabilir miydi?

Dr. Musunuru, oldukça yaygın gen mutasyonları için gen düzenlemenin kullanımını araştırıyordu.

Hastaları tedavi etmek için bir gen düzenleyici geliştirmek, yıllar alabilen zorlu bir süreç. Ancak KJ’nin bekleyecek yılları yoktu – belki de ciddi beyin hasarı veya ölüm riskinin artmasından önce altı ay kadar zamanı vardı minik bebeğin.

KJ’nin hastalığı, protein metabolizmasının bir yan ürünü olan amonyağı vücuttan atamamasından kaynaklanıyor. Amonyak kanda birikir ve beyne geçer. Doktorları onu, ancak büyümesi için yeterli olacak kadar protein içeren sıkı bir diyete soktu. Ayrıca, kanındaki amonyağı gidermeye yardımcı olan bir ilaç, gliserol fenilbutirat kullandılar. Ancak yine de beyin hasarı veya ölüm riski yüksekti. Herhangi bir hastalık veya enfeksiyon, amonyak seviyelerinin yükselmesine ve beyninde geri döndürülemez hasara yol açabilirdi.

KJ, hastanede 24 saat bakım altında yaşıyordu.

Muldoon’ların bebeği için bir gen düzenleme sistemi oluşturmak ve bunu test etmek kolay değildi.

Kaliforniya Üniversitesi, Berkeley’den Fyodor Urnov ile çalışmaya başladı. Dr. Urnov, KJ için bir hastada kullanılmasına izin verecek bir standartta gen düzenleyicisi üretebilen bir şirket olan Danaher Corporation ile akademik bir iş birliğinin parçasıydı.

Danaher, genomik ilaçlar için baş teknoloji sorumlusu Sadik Kassim’in söylediğine göre, sahibi olduğu iki başka şirketle, iki ek biyoteknoloji firması ve başka bir araştırma enstitüsüyle işbirliği yaptı.

Dr. Kassim, “Sürecin her aşamasında, her zaman birinin ‘Hayır, üzgünüm’ demesini bekliyorduk,” dedi. “Ve bu, hikayenin sonu olurdu.” Ancak korkuları yersizdi. “Danaher ve diğer şirketler, ilacı yapmak için yalnızca ham maddeler için ücret talep ettiler” diye ekledi.

Düzinelerce araştırmacı, aylarca her şeyi bir kenara bıraktı.

Dr. Urnov, Berkeley’de, “Bilim insanları sabahlara kadar çalıştılar.” dedi. “Genetik bir hastalık için klinik düzeyde bir CRISPR üretmenin bu kadar hızlı olmasının alanımızda emsali yok. Yakınından bile geçmiyor” diye ekledi.

KJ’nin mutasyonunu düzeltmek için kullanılan gen düzenleme yöntemini icat eden laboratuvarın başındaki Harvard’lı David Liu, bu hızın “şaşırtıcı” olduğunu söyledi.

“Bu adımlar geleneksel olarak on yıl alır, hatta daha uzun sürer,” dedi.

Dr. Ahrens-Nicklas, gen düzenleme çözümü eline geçtiğinde ve FDA araştırmacıların çalışmalarını onayladığında KJ’nin ebeveynleriyle konuştu.

“En korkutucu anlardan biri odaya girdiğimde, ‘İşe yarayıp yaramayacağını bilmiyorum ama güvenli olduğundan emin olmak için elimden gelen her şeyi yapacağıma söz veriyorum’ dediğim zamandı,” dedi.

25 Şubat sabahı KJ ilk infüzyonu aldı, çok düşük bir dozdu çünkü kimse bebeğin nasıl tepki vereceğini bilmiyordu. Odasındaydı, tüm hayatını geçirdiği beşikteydi. 6 aylıktı ve kilosu çok düşüktü.

Dr. Musunuru iki saatlik infüzyonu izledi ve “hem heyecanlı hem de korkmuş” hissettiğini söyledi.

Ama o iki saat boyunca KJ uyudu.

İki hafta içinde KJ sağlıklı bir bebek kadar protein yiyebildi. Ancak kanındaki amonyağı temizlemek için ilaca hâlâ ihtiyacı vardı; bu, gen düzenleyicisinin henüz etkilenen her hücredeki DNA’yı düzeltmediğinin bir işaretiydi.

Doktorlar 22 gün sonra kendisine ikinci dozu verdiler.

İlaç dozunu yarıya indirebildiler. O sırada birkaç viral hastalık geçirdi ve bu normalde amonyak seviyelerinde korkunç artışlara neden olurdu. Ancak Dr. Ahrens-Nicklas, “bunları atlattı” dedi.

Bir buçuk hafta önce, ekip KJ’ye üçüncü dozu verdi.

İlacı tamamen bırakıp bırakamayacağını bilmek için henüz çok erken, ancak dozaj büyük ölçüde azaltıldı. Ve ekibin onu hastaneden taburcu etmeyi planlamaya başlaması için yeterince iyi durumda. Gelişimsel dönüm noktalarına ulaşıyor ve kilosu şu anda yaşına göre yüzde 40 seviyesinde, ancak karaciğer naklinden kurtulup kurtulamayacağı henüz bilinmiyor.

Dr. Urnov, sonucun “Amerikan halkının biyomedikal araştırmalara yaptığı yatırımın bir zaferi” olduğunu söyledi.

Araştırmacılar, hükümet fonlamasının geliştirmede oynadığı rolü vurguladılar.

Çalışmanın, onlarca yıl önce bakteriyel bağışıklık sistemleri üzerine temel araştırmalar için federal fonlamayla başladığını söylediler. Bu, sonunda daha fazla federal destekle CRISPR’ın keşfine yol açtı. İnsan genomunun dizilenmesine yönelik federal yatırım, KJ’nin mutasyonunun belirlenmesini mümkün kıldı. ABD fonlaması, Dr. Liu’nun laboratuvarını ve düzenleme keşfini destekledi. Gen düzenlemeyi inceleyen federal bir program, Dr. Musunuru’nun araştırmasını destekledi. Buna paralel olarak, KJ’nin hastalığının anlaşılmasına yol açan federal olarak finanse edilen bir çalışma vardı.

Dr. Urnov, “Bunun ABD dışında herhangi bir ülkede olabileceğini sanmıyorum,” dedi, KJ’yi kurtarmak için çalışanların gururlu olduğunu söyledi.

“Hepimiz birbirimize, ‘Bu, şimdiye kadar yaptığımız en önemli şey’ dedik.”