Prof. Hanağası anlattı: İki yeni Alzheimer ilacı umut mu hayal kırıklığı mı?

Bundan yaklaşık 121 yıl önce Almanya’nın Frankfurt şehrinde demiryolu işçisi Karl Deter, karısı Auguste Deter’i apar topar psikiyatri hastanesine götürdü. Bir süredir karısında hem zihinsel hem de davranışsal bazı sorunlar baş göstermişti. Çiftin 28 yıldır süren mutlu evliliğine artık Auguste’nin paranoyaları, hafıza bozukluğu, ağlama krizleri hükmediyordu. Karl için dikkat çekici ilk belirti karısının gerçekte var olmayan şeyleri olmuş gibi kabul etmeye başlamasıydı. Bir keresinde Karl bir kadın komşusuyla yürüyüşe çıkınca Auguste, kocasının kendisini aldattığından şüphelenmişti. Giderek artan şüpheciliğinin yanında uyku ve hafıza sorunlarından da mustaripti. Evdeki eşyaları yanlış yere koyuyor, yemek yaparken zorlanıyordu. Kişilik değişimleri de dikkat çekiciydi. Daha tedirgin ve sinirli biri olmuştu. Bazen birkaç saat boyunca yüksek sesle çığlık atıyordu. Sonunda durumu o kadar zorlayıcı ve üzücü hale geldi ki Karl, karısının bakımını tek başına yönetemeyeceğine karar verdi.

Frankfurt’ta şehre bakan bir tepede kurulu psikiyatri hastanesine yatırıldığında Auguste 51 yaşındaydı. Dr. Alois Alzheimer onu burada muayene edip takip etmeye başladı. Bir süre sonra Frankfurt’tan ayrılsa da meslektaşlarından Auguste’nin durumu hakkında bilgi almayı sürdürdü. 

Auguste ise hastanede yaklaşık dört buçuk yıl kaldı. Bu süre içinde sağlık durumu giderek ağırlaştı. Kayıtlara göre kendisini Frankfurt’ta değil de doğup büyüdüğü şehir olan Kassel’de sanıyordu. Zamanla yatalak hale geldi ve 1906’da, 55 yaşında hayatını kaybetti. Bunun üzerine hem tıbbi kayıtları hem de beyni Dr. Alzheimer’a gönderildi. Dr. Alzheimer iki meslektaşıyla birlikte hastasının beynini incelemeye başladı ve elde ettiği bulguları aynı yıl bilimsel bir toplantıda sundu. Böylece daha sonra kendi adıyla anılacak hastalığın ilk vakasını belgelemiş oldu. Dr. Alzheimer, Auguste’nin beyninde bugün plaklar ve nörofibriler yumaklar olarak adlandırılan iki anormal yapı bulmuştu. 

İlk keşiften 78 yıl sonra ikinci kritik adım: Amiloid

Alzheimer hastalığı çalışmalarına yön veren bu önemli keşiften yaklaşık 78 yıl sonra yani 1984 yılında başka önemli bir gelişme daha yaşandı. Alzheimer hastalarının beyin damarlarındaki amiloid birikimlerinden amiloid-beta adı verilen protein izole edilip tanımlandı. Bir yıl sonra da bu proteinin Dr. Alzheimer’ın Auguste’nin beyninde tarif ettiği Alzheimer plaklarının temel bileşeni olduğu gösterildi. Bu gerçekten önemli bir bulguydu. Bugün yaygın kabul gören görüşe göre Alzheimer hastalığının gelişiminde rol oynayan temel proteinlerden biri “amiloid”, diğeri de “tau”. 

Aslında her iki protein de beyinde doğal olarak bulunuyor. Tau, beynimizin normal işlevlerinde rol oynarken amiloid normal metabolizma sırasında üretiliyor. Fakat nedeni tam olarak bilinmeyen süreçler sonucunda amiloid sinir hücrelerinin arasında, tau ise hücrelerin içinde anormal biçimde birikiyor. Amiloid birikiminin daha erken başladığı ve bu birikimin tau patolojisinin yayılmasını hızlandırdığı düşünülüyor. İki proteinle ilgili patolojik süreçler sinir hücrelerinin işlevlerinin bozulmasına ve zamanla ölmesine katkıda bulunuyor. Başlangıçta hafızayla ilgili bölgelerde belirginleşen hasar zamanla beynin diğer alanlarına yayılıyor. Hücre ölümü arttıkça beyin küçülüyor, önce yakın bellek bozuluyor ve nihayetinde eski anılar da bir bir siliniyor.

Alman nöropsikiyatr Dr. Alzheimer’ın, hastalığı 1906 yılında tarif etmesinden bu yana hastalığın ortaya çıkış mekanizması artık daha yakından biliniyor fakat tedavisi için aynı şeyi söylemek mümkün değil. Günümüzde Alzheimer’ın kalıcı bir tedavisi yok, yakın zamana kadar kullanılan ilaçlar yalnızca hastalığın yakınmalarını azaltmaya yönelikti. 

Alzheimer’ı ortadan kaldıran bir tedavi mevcut olmasa da tedavide dönüm noktası olarak görülen umut verici ilaçlar var. Bunlardan belki de en önemlisi Lecanemab adlı ilaç. Ayrıntılı çalışma sonuçları Kasım 2022’de yayınlandıktan sonra Alzheimer camiasında büyük heyecan yaratan Lecanemab, Ocak 2023’te ABD’de hızlandırılmış onay aldı ve hastaların hizmetine sunuldu. Pek çok bilim insanına göre Lecanemab, hastalığın seyrini değiştiren, beyni tahrip etme sürecini yavaşlatan ilk ilaç unvanına sahip. İlaç, beyin hücrelerinin çevresinde biriken amiloid proteinlerine yapışarak onları temizlemeye yardımcı oluyor. Hani şu, Dr. Alzheimer’ın 117 yıl önce Auguste’nin beyninde keşfettiği plakların sorumlusu olan proteinleri…

Gelgelelim, ilaçla ilgili şimdiden çeşitli kaygılar yüksek sesle dillendiriliyor. Mart ayında çevrimiçi yayınlanan bir analize göre Lecanemab kullanan hastalarda daha fazla beyin hacmi kaybı görülüyor. Peki bunun anlamı ne, “devrim” diye sunulan ilacın geleceği tehdit altında mı? Bir ilacın fikir aşamasından piyasaya sunulmasına kadarki sürecin en az 10 yıla ve yaklaşık 2 milyar dolara mal olduğu düşünüldüğünde bütün bunlar çöpe mi atılmış oluyor? Türkiye’de Alzheimer denince ilk akla gelen isimlerden biri olan İstanbul Üniversitesi Nöroloji Anabilim Dalı Öğretim Üyesi Prof. Dr. Haşmet Hanağası’na hem bu soruları yönettik hem de Alzheimer riskini azaltmak için neler yapabileceğimize ilişkin ipuçları aldık.

Alzheimer tedavisindeki durumu ve ilaç geliştirme çalışmalarının hangi yönde yoğunlaştığını konuşarak başlayalım. Hangi aşamadayız?

Alzheimer hastalığının tedavisinde yapılmak istenen en önemli şeylerden biri, hastalığın seyrine etki edebilecek ilaçları hayata geçirmek. Bu konuda uzun yıllardır pek çok çalışma yapılıyor. Şu an elimizde sadece beyindeki birtakım kimyasal eksiklikleri yerine koyma şeklinde bazı tedaviler var. Ne yazık ki bunlar hastalığın seyrini değiştirmiyor, altta yatan nedeni engellemiyor. Fakat bu hedeflere kısmen de olsa yaklaşmak konusunda yakın geçmişte iki önemli ilaç çıktı. İlki 2021’de çıkan Aducanumab, ikincisi de 2023’te çıkan Lecanemab. Amerikan İlaç ve Gıda Dairesi (FDA), Aducanumab’a “şartlı onay” verdi ve ilacın kullanılmaya başlanmasının önü açıldı. İkinci ilaç olan Lecanemab’ın verileri daha kuvvetli geldiği için FDA, hastaların kullanımına imkân sağlayan “hızlandırılmış onay” verdi, tam onayı için temmuz ayını bekliyoruz.

İlk ilaca “şartlı onay” verilmesinin, ikinci ilaç için de temmuza kadar beklenmesinin anlamı nedir?

FDA’nın Aducanumab için şartlı onayının anlamı şu: “Bu ilacın olası bir yararı var, hastaların bu şansı kaybetmesini istemiyoruz fakat siz ilaçla ilgili verileri toplamaya devam edin.” (Verilerin toplanması 2030’a kadar sürebilir). Lecanemab’ın temmuz ayında tam onayının olması ise şu demek: İlacın daha da yaygın kullanımının önü açılacak.

Peki bu ilaçlar Alzheimer hastalığının tedavisinde ne vaat ediyor?

Lecanemab, Alzheimer hastalarının beynindeki amiloid’i azaltıyor. Erken evredeki hastalarla yapılan 18 aylık bir tedaviden sonra şu veriler elde edildi: İlaç, hastalığın seyrini yüzde 27 oranda olumlu etkiliyor, hastaların zihinsel becerilerindeki zayıflama ve günlük yaşam aktivitelerindeki kötüleşme yavaşlıyor.

Bu arada daha önceki ilaç Aducanumab’ın da benzer bir etkisinin olabileceği gösterilmişti. Ancak Lecanemab’ın verilerinin daha net olduğunu söylemek mümkün. Özetle şunu diyebiliyoruz: Bu ilaçlar sayesinde ilk defa hastalığın seyrine etki eden bir tedavi yöntemi bulundu.

Bu ilaçlar hastalığın seyrini yavaşlatmayı nasıl başarıyor? 

Basit olarak bir aşı tedavisi gibi düşünebiliriz. Pek çok hastalık için kullanılan aktif ve pasif aşılar var. Lecanemab pasif aşılardan biri. Hastaya damar yoluyla veriliyor, ilaç gidip beyne çökmüş olan amiloid proteinlerine yapışıyor ve onları azaltıyor.

Tabii burada altını çizmek istediğim konu şu: Alzheimer’ın gelişiminde rol oynayan amiloid proteinlerinin birikimi belirtiler ortaya çıkmadan 20-30 yıl önce başlıyor. En çok kabul edilen görüşe göre bu birikim zaman içinde beyinde enflamasyona (yangıya) yol açıyor, beyinde bir başka protein olan tau birikimi tetikleniyor ve böyle bir dizi mekanizmayla hastalık ortaya çıkıyor. Yani Alzheimer’ın beyindeki yolculuğu çok uzun yıllar sürüyor. Dolayısıyla teorik olarak aşı tedavisini ne kadar erken verirseniz o kadar iyi olduğu düşünülüyor.

Tam bu noktada bir bilgi daha vereyim: Şimdiki hedef, riskli gruplarda aşı tedavisine çok erken aşamada başlamak. Diyelim ki ailenizde Alzheimer var, bazı testlerle sizde de hastalığın riskini yüksek bulduk. Bu ilacı belki de 50’li yaşlarda size verebilecek hale gelebileceğiz yakın gelecekte. Böylece belki de hastalığın ortaya çıkması engellenebilecek. En dikkate değer gelişmelerden biri de bu.

Son haftalarda, Lecanemab kullanan hastalarda daha fazla beyin hacmi kaybı görüldüğüne ilişkin tartışmalar var. Bu, endişe verici bir gelişme mi?

Lecanemab iki haftada bir damar yoluyla hastaya veriliyor. Birtakım yan etkileri olabiliyor. Lecanemab gibi immün mekanizmalı aşıların neredeyse tamamı hastaların bir kısmında beyinde ödem ve küçük bir oranda da kanama yapabiliyor. Hatta bu ilaçları kullandıktan sonra vefat eden hastalar var. Çalışmalarda bu tür ciddi yan etki yaşayan hastaların beyin damarlarında da yoğun amiloid birikimi olduğu gösterilmiş. Yine bu hastaların bir kısmında kalp hastalığı, ritim bozukluğu gibi ek rahatsızlıklar var.

Beyin hacmi kaybı konusuna gelince… Bu da Lecanemab’a özel bir yan etki değil, diğer immün mekanizmalı aşılarda da görülüyor. Sebebi ise çok bilinmiyor, bazı araştırmacılara göre klinik önemi yok. Beyindeki küçülmenin önemli olup olmadığı ile ilgili bir şey söylemek için henüz erken fakat şimdiden “İlaç çöp oldu” demek gerçekçi değil.

Bu ilaç sizin pratiğinizde ne değiştirebilir, umutlu musunuz?

Çalışmasına baktığımız zaman ilacın gerçekten olumlu etkisinin olduğunu söylemek mümkün. Elimizin altında olsa kullanır mıyız? Evet, kullanırız. Ama beklentilerimizi de çok yüksek tutmamak lazım.

Tabii bir de fiyat dezavantajı var. Lecanemab’ın yıllık maliyeti 26 bin dolar civarında. Aducanumab da aşağı yukarı o kadar. Şu anda Amerika’da insanlar Aducanumab’ı şartlı onay nedeniyle parayla satın alıyor, özel sigortalar bu ilacı ödemiyor. Keza Avrupa İlaç Dairesi, “İlacın hastalara yeterli yarar sağladığı gösterilmedi” diyerek Aducanumab’a Avrupa’da pazarlama izni verilmesini önermedi. Lecanemab da Amerika’da parayla alınıyor. Fakat temmuz ayında FDA’nın nihai kararından sonra muhtemelen Amerika’da özel sigorta şirketleri Lecanemab’ı ödemeye başlayacak çünkü ilacın verileri kuvvetli.

Türkiye’ye bu ilaçlar ne zaman gelir?

Türkiye’de birkaç hastada Aducanumab kullanıldı ama verileri kısa süreli. Mevcut şartlarda belirgin bir değişiklik olmazsa Lecanemab’ın bu sene ülkemizdeki hastalarda da kullanılabileceğini düşünüyoruz.  

Peki Alzheimer riskini azaltmak için yapabileceğimiz şeyler var mı?

Alzheimer beyin hücrelerinin kalıcı kaybıyla giden bir hastalık. Yaş en büyük risk faktörü, yaş aldıkça görülme oranı artıyor. Genetik risk faktörleri önemli, bazı gen farklılıkları Alzheimer riskini artırıyor, nadir bazı gen mutasyonları ise Alzheimer’a yol açıyor. Bir de çevresel faktörler var: Hipertansiyon, kan yağları yüksekliği, diyabet, damar sertliği, asosyal yaşam, hareketsiz hayat, uykusuzluk, depresyon… Bu risk faktörlerini azaltırsak elbette Alzheimer olma riskimizi de azaltırız.

Diyelim ki çevresel risk faktörlerimizi azaltmayı başarabildik, Alzheimer riskimizi hangi oranda azaltabiliriz?

Bu tabii kişiden kişiye çok değişen bir şey. Mesela çok yoğun genetik faktörlere sahipseniz, ailenizde birden fazla Alzheimer hastası varsa, sizde APOE geninin ε4 alelinin bir, özellikle de iki kopyası bulunuyorsa Alzheimer riskiniz çok ciddi bir şekilde artar. Yine kendinize bakmaz, kötü bir hayat sürer, kontrol altında olmayan kolesterol, diyabet, tansiyon ve depresyon gibi sağlık sorunlarıyla boğuşursanız Alzheimer olabilirsiniz.

Unutkanlık başta olmak üzere zihinsel işlevlerde bozulmayla seyreden ve günlük yaşamı etkileyen hastalıklar demans çatısı altında toplanıyor. Alzheimer demans yapan 100’e yakın hastalıktan sadece biri. Bazı çalışmalara göre demansların yaklaşık yüzde 35-40’ı önlenebilir, en azından geciktirilebilir. Yani beyninizi çalıştırarak, iyi beslenerek, egzersiz yaparak, kalp-damar sağlığınıza dikkat ederek Alzheimer riskinizi azaltmanız mümkün. Ama hastalığa doğrudan yol açan nadir gen mutasyonlarından birini taşıyorsanız ne yaparsanız yapın, şimdilik hastalık kaçınılmaz gibi düşünebilirsiniz.

Demans riskini azaltmak için işitme kaybı olanlar işitme cihazı kullanmalı