Müthiş araştırma ve akıl almaz bir bulgu: Alzheimer çok nadir durumlarda bulaşabilir

Dünyanın en prestijli tıp dergilerinden biri olan Nature Medicine’da 29 Ocak 2024’te bilim insanları Alzheimer hastalığının nedenlerine yepyeni bir başlık ekleyecek bir araştırma yayınlandı. Araştırma, yıllar önce yasaklanmış bir büyüme hormonu tedavisiyle Alzheimer hastalığının insanlar arasında bulaşabileceğini gösteriyordu. Çocukluk ya da gençlik döneminde kadavradan alınan büyüme hormonu enjeksiyonu yapılmış 5 hastada erken başlangıçlı Alzheimer tespit edilmişti.

Çalışmanın detaylarına geçmeden önce Alzheimer’ın türleriyle ilgili küçük bir bilgi verelim. Alzheimer hastalığı, oluşum nedenlerine göre iki ana gruba ayrılıyor: Sporadik Alzheimer ve ailevi Alzheimer. Sporadik Alzheimer, tüm Alzheimer hastalarının yüzde 95’ini oluşturuyor, başlıca risk faktörü ileri yaş ve 65 yaşın üstünde ortaya çıkıyor. Ailevi Alzheimer hastalığı ise gen mutasyonları nedeniyle gelişiyor ve genellikle 65 yaş altında başlıyor. Peki Nature Medicine’a konu olan 5 Alzheimer hastası hangi gruptaydı? Şimdi sıkı durun çünkü yanıta çok şaşıracaksınız. Hastalar iki gruba da girmiyorlardı.

Hastalar 65 yaş üzerinde değildi, sporadik Alzheimer dışlanmıştı. Alzheimer 38-55 yaş arasında başlamıştı ama ailevi Alzheimer için tanı kriterlerinden biri olan genetik mutasyon taşımıyorlardı. Gelgelelim 5 hastanın bazı ortak noktaları vardı: Hepsi çocukluk ve ergenlik yaşlarında selim bir beyin tümörü (kranyofaringioma) tanısı almıştı. Bu hastalık nedeniyle de kadavra kökenli büyüme hormonu ekstresi tedavisi görmüşlerdi. Araştırmacılar, bu ortak özellikler nedeniyle üçüncü bir Alzheimer hastalığı nedeni ihtimalini öne sürdü: İatrojenik (hatalı tıbbi uygulamaya bağlı) Alzheimer hastalığı. Kadavra kökenli büyüme hormonu ekstresi, hastalara kazara Alzheimer’in kilit proteini olan amiloid beta bulaştırmış olabilirdi.

Büyüme hormonunun kadavrayla ilgisi nedir?

Bu sorunun yanıtı için hikâyeyi baştan alalım. Büyüme hormonu 1959’dan 1985 yılına kadar kadavraların beynindeki hipofiz bezinden elde ediliyordu. Bu yıllar arasında İngiltere’de en az 1,848 kişiye büyüme hormonu eksikliği için kadavradan türetilen büyüme hormonu verildi. Fakat kadavradan büyüme hormonuyla ilgili daha sonra ciddi bir sorun ortaya çıktı. Bu tür büyüme hormonunun bazı serilerinden hastaların bir kısmına çok hızlı seyirli bir bunama hastalığı olan Creutzfeldt-Jakob hastalığı (CJD) bulaştı. Bu gelişme üzerine kadavradan büyüme hormonu tedavisi 1985 yılında durduruldu. Doktorlar o tarihten itibaren büyüme hormonunun sentetik versiyonlarını kullanıyor.

CJD eşittir ‘deli dana hastalığı’ demek değil

CJD hastalığı denince akla ilk olarak ‘deli dana hastalığı’ geliyor. Fakat bu özellikle bizim ülkemize özgü yanlış bir eşitleme. CJD’nin ‘deli dana’ dışında farklı türleri de var. Örneğin hastalığın ailevi formunda kişi ebeveyninden miras aldığı bir genle (prion proteini geni) yetişkin dönemde bu hastalıkla karşılaşabiliyor. Yazının ilerleyen bölümlerinde Nöroloji Uzmanı Dr. Hakan Gürvit CDJ ile ilgili detayları anlatacak. Şimdi konuyu dağıtmadan araştırmaya dönelim.

‘Alzheimer bulaşabilir’ fikri ilk nasıl ortaya çıktı?

Bilim insanları “Amiloid proteini insana bulaşabilir” bilgisine kadavradan elde edilen büyüme hormonu enjeksiyonları nedeniyle CJD hastalığına yakalanıp ölenler sayesinde ulaştı.

University College London’daki (Londra Üniversitesi Akademisi-UCL) araştırma ekibi, ilk olarak bu hastalık nedeniyle ölen ve yaşları 36-51 yaş arasında değişen 8 İngiliz hastanın beyinlerine otopsi yaptılar. Tamamının beyin dokularında da CJD saptadılar. Ama bir şey daha buldular: Hastaların 6’sının beyninde ek olarak amiloid birikimi de vardı. Bu veriler üzerine araştırmacılar “İnsan dokusundan hazırlanan büyüme hormonu, CJD dışında amiloid proteiniyle de kirlenmiş olabilir” görüşünü ileri sürdü ve bu çalışmayı 2015 yılında yayınladı.

Araştırmacılar çalışmalarına devam ettiler ve ikinci aşamaya geçtiler. Kadavradan türetilen büyüme hormonunun arşivlenmiş bazı örneklerini farelere enjekte ettiler. Orijinal büyüme hormonu serileri onlarca yıldır saklanmasına rağmen enjekte edildiklerinde farelere amiloid proteini bulaştırdı. Araştırmacılar böylece bu hormonun bazı arşivlenmiş serilerinin amiloid proteini tohumları içerdiğini doğruladılar. Artık ellerinde amiloid ile kirlenmiş tıbbi malzemelerden bu proteinin insanlara bulaşabileceği konusunda deneysel bir kanıt vardı. Bu veriyi de 2018 yılında yayınladılar. Hipotezleri şuydu: “Amiloid proteiniyle kirlenmiş büyüme hormonuna maruz kalan ancak CJD’ye yakalanmayan ve uzun yaşayan bireyler sonunda Alzheimer hastalığına yakalanabilir.”

Ve üçüncü aşama… Londra’daki Ulusal Nöroloji ve Nöroşirürji Hastanesi’ndeki Ulusal Prion Kliniği’ne 2017-2022 yılları arasında 8 hasta sevk edilmişti. Hepsi çocukluk döneminde birkaç yıl boyunca kadavradan elde edilen büyüme hormonu tedavisi almıştı. Bu hastalardan 5’i erken Alzheimer belirtileri gösteriyordu. Araştırmacılar artık 2018’deki çalışmada öne sürdükleri hipotezi doğrulayan bir durumla karşı karşıyaydı: Amiloid proteini bazı tıbbi koşullar altında insandan insana bulaşarak Alzheimer’a neden olabilir. Geri planında yaklaşık 10 yıl süren bilimsel çalışma basamaklarının olduğu bu araştırma 29 Ocak 2024’te yayınlandı.

‘Günlük yaşam aktiviteleriyle bulaşmıyor’

Alzheimer’ın bulaşıcı olabileceği endişe verici bir bilgi olsa da araştırmanın başyazarı ve UCL Prion Hastalıkları Enstitüsü Direktörü Profesör John Collinge, “Alzheimer hastalığı günlük yaşam aktiviteleri veya rutin tıbbi işlemler sırasında insandan insana bulaşmıyor” diyor. Profesör Collinge, tanımladıkları hastalarda Alzheimer’ın güncelliğini yitirmiş, artık kullanılmayan bir tedaviyle ilişkili olduğunu vurguluyor.

Araştırmanın birinci yazarı Dr.  Gargi Banerjee ise şunları söylüyor: “Amiloid proteinin bulaşmasının ve Alzheimer hastalığının gelişimine katkıda bulunmasının mümkün olduğunu bulduk. Bu bulaşma, artık eskimiş bir büyüme hormonu formuyla yapılan tedavinin ardından meydana geldi. Alzheimer hastalığının yakın temastan veya rutin bakımın sağlanması sırasında edinilebileceğine dair bir gösterge yok.”

Prof. Dr. Hakan Gürvit: Önce palavra diye düşündüm

Nature Medicine’da yayınlanan çalışmayı İstanbul Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalı Öğretim Üyesi Prof. Dr. Hakan Gürvit’e sordum. Alzheimer konusunda 30 yılı aşkın bir süredir çalışan Dr. Gürvit ile söyleşimize Nature Medicine’da yayınlanan araştırmayla başladık. CJD, ‘kuru’ gibi nadir görülen hastalıkları konuşarak devam ettik.

Nature Medicine’da çıkan çalışmayla ilgili yorumlarınızı alarak başlayalım mı?

Özgür, sen bana makaleden ilk söz ettiğinde içimden “Olur mu canım öyle şey” dedim. Çünkü akıl yürütme biçimime amiloidin bulaşabileceği uymuyor. Sonra makaleyi inceledim. Makalenin Nature Medicine’da yayınlandığını görünce “Kendimi frenleyeyim” dedim. Ardından makalenin yazarları arasında John Collinge’i gördüm. Kendisi gerçekten çok saygın bir nörologdur. Daha sonra işlerimin arasında makaleyi okumaya gayret ettim. Aynı ekibin 2015 ve 2018 yılında yaptıkları çalışmalara baktım ve ister istemez makaleyi ciddiye aldım.

Hatta bu yılın “Ulusal Alzheimer Kongresi’nde ne konuşulacak?” tartışması yapılınca “Bunu mutlaka konuşmalıyız” diye arkadaşlara da yolladım. Ama rasyonelini hâlâ kabullenemiyorum.

Neden?

Çünkü bulaşmak dediğimizde alışık olduğumuz etkenler virüsler, bakteriler ve mantarlardır. Fakat söz konusu çalışmada bir protein (amiloid) bulaşıyor. Elbette virüs ve bakteriler gibi çoğalabilen proteinler de var. Prion bunlardan biri. Bu proteinin birikmesi ‘prion hastalıkları’ olarak adlandırdığımız bazı hastalıklara yol açıyor. Örneğin Creutzfeldt-Jakob (CJD) ve ‘kuru hastalığı’ bir prion hastalığıdır. Prionlar tıpkı virüsler ya da bakteriler gibi çoğalabiliyor. Fakat Alzheimer’a neden olan proteinlerden amiloidin böyle bir özelliği yok. Daha doğrusu bugüne kadarki bilgilerim ışığında amiloidin böyle bir özelliğini bilmiyorum.

Çalışmada en çok dikkate aldığınız şey ne oldu?

Demans (bunama) yapan belki 100’den fazla hastalık vardır ama Alzheimer bunlar içinde en sık görüleni. Eğer çalışmaya konu olan hastalar 65 yaş üstü olsaydı ben de derdim ki “E ne var canım, Alzheimer olabilirler.” Sokaktan rastgele 100 tane bunamış insan toplasam bunların 60-65’i Alzheimer hastası olur. Yani Alzheimer ileri yaşlarda sık görülen bir hastalık.

Fakat çalışmaya konu olan hastalar erken yaşta ve genetik mutasyon taşımıyorlar. O nedenle ekibin iddialarında geçerlilik payı var. Mesela farelere amiloid bulaşmış büyüme hormonu enjekte ettiklerinde insan nöronları onlarda amiloid üretmeye başlamış. Bu da amiloidin bulaşabileceğini gösteriyor.

Dünyanın yayın yapması en zor dergisi olan Nature’da bir dizi yayın yapmış bu insanlar. Bu makaleyi kabul eden hakemler ve editör herhalde benden daha ciddi kuşkular belirtmiştir. Araştırmacılar da onlara cevap vermiş ki editör tatmin olmuş, makaleleri basmış. Onun için kesinlikle ciddiye almamız gerektiğini düşünüyorum.

Amiloid birikimi beyinde 10 ila 20 yıl boyunca sessiz bir şekilde devam edip Alzheimer hastalığının belirti vermeyen evresini oluşturuyor. Bu bilgiden yola çıkarak şunu söyleyebilir miyiz: Büyüme hormonu elde edilen kadavralar hayattayken aslında Alzheimer’ın henüz belirti vermemiş evresindeydiler.

Kuşkusuz söyleyebiliriz. Çalışmanın yazarları bunu kanıtlıyor: İnsan nöronlarını (beyin hücrelerini) taşıyan deney farelerine söz konusu büyüme hormonu ekstrelerini naklediyorlar. Fareler kendi nöronlarında amiloid üretmezken kendilerine nakledilmiş insan nöronlarında amiloid üretiyor.

Çalışmada ilginç detaylarından biri de araştırmacıların buluşuna CJD hastalarına yapılan otopsinin vesile olması. Peki CJD nasıl bir hastalık?

Prion adı verilen anormal yapıdaki proteinlerin birikmesi sonucunda ortaya çıkan bir hastalık. 1920’de Creutzfeldt ve 1921’de Jakob isimli iki Alman bu hastalığı birbirlerinden bağımsız olarak tanımladı. Hastalık bu nedenle ikisinin ismiyle anılıyor.

CJD de tıpkı Alzehimer gibi bunama yapıyor. Ancak aralarında ciddi bir fark var. Klasik Alzheimer hastalığı, tanıdan ortalama 8-10 yıl sonra nihai aşamasına geliyor. Fakat birtakım talihsiz hastalarda Alzheimer çok hızlı seyrediyor ve hastalar 2 yılda son aşamaya ulaşıyor. Şanslı grup Alzheimer hastalarında bu süreç 20 yılı buluyor. Alzheimer’ın ilerleme hızını çevresel ve genetik risk faktörlerinin kompleks etkileşimi belirliyor. Creutzfeldt-Jakob hastalığına gelince… Ne yazık ki hastayı 4-5 ay içinde öldürüyor!

Peki sık görülen bir hastalık mı?

Hayır. Creutzfeldt-Jakob çok nadir bir hastalık. Tıpkı Alzheimer’da olduğu ‘sporadik’ ve ailevi formları var. Bir de aralarında popüler dilde ‘deli dana hastalığı’ olarak bilinen danadan bulaşabilen bir türü var. Bunlar arasında en sık görüleni sporadik formdur, ki bunun bile sıklığı milyonda bir. Hastalığın bu türünde beyinde bir talihsizlik oluyor. Prion proteini artık normal işlevini görmez oluyor. Beyin sürekli sağlıklı prion proteininden hastalıklı prion üretmeye başlıyor. Bu üretim sürecinin 7-8 yılı sessiz geçiyor. Sonra kişi hastalanıyor ve az önce de söylediğim gibi birkaç ay içinde hayatını kaybediyor.

Bu arada 1960’ların ortalarına kadar da Creutzfeldt ve Jakob hastalığı bir yavaş virüs hastalığı olarak düşünülüyordu. “Öyle ya madem bulaşıyor, o zaman bu virüs olmalı” gibi bir mantık yürütülüyordu. Hocalarımızın da bize okuttukları nöroloji kitaplarında ‘yavaş virüs hastalığı’ olarak sınıflandırıldı. Ama çok vizyoner Amerikalı Stanley Prusiner 1960’ların ortasında bunun bir virüs değil, protein olduğunu gösterdi.

Prusiner, fena halde direnen tıbbiye, biyoloji, nörobiyoloji camiasını karşısına alıp aslında tek bir genetik materyal taşıyan canlıların (bakterilerin ve virüslerin) dışında bir proteinin de hastalık yayabileceğini, bulaşıcı olabileceğini kanıtladı. En nihayetinde de Nobel aldı. Yani Creutzfeldt ve Jakob hastalığının nedeninin prion proteini olduğunu ortaya koydu. Bu protein öyle bir protein ki genetik materyali olmasa da kendini bir canlı dokuda üretme kabiliyetinde. Ürettikçe de öldürücü oluyor.

CJD hastalığının ‘deli dana hastalığı’ formu Türkiye’de hiç görüldü mü?

Hayır, bir tane bile vaka görülmedi. Görülmeyecek de artık. Aslında popüler dilde ‘deli dana hastalığı’ olarak ünlenen hastalık danaların prion hastalığı. Veterinerlik dilindeki karşılığı ise ‘bovine spongiform ansefalopati (BSE). O nedenle insanda görüldüğünde bu olguları artık “Deli dana hastalığı var” diye etiketlemek ağır bir tıbbi ahlaki sorun. Çünkü bu insanlar ne ‘deli’ ne de ‘dana’… Doğru terim ‘varyant CJD’dir, hastalığın insanlardaki formu için bu ad kullanılmalı.

BSE, veterinerlik önlemleriyle dünya üzerinden yok edildi. Salgının kökeni olan İngiliz danalarının milyonlarcasının itlafı ve İngiltere kökenli dana eti ithalatının yasaklanmasıyla başarıldı bu. BSE hastalığın yüzde 80’i İngiltere’de, yüzde 15’i Fransa’da, geri kalan yüzde 5’i de Hollanda, Belçika gibi İngiltere’yi çeviren ülkelerde ve ABD’de görüldü. 2010’lu yılların ortalarında giderek azaldı ve son ‘varyant CJD’ olgusu 2016 yılında bildirildi. Sonra da yok oldu.

Hayvanlardan insana geçen başka prion hastalığı var mı?

Hayır. Hayvanlardan insanlara geçtiği kanıtlanan ilk ve tek prion hastalığı danaların prion hastalığı. Kedi, vizon, geyik ve koyun prion hastalıklarının insanlara ya da birbirlerine bulaştığı gösterilmedi. Buna da ‘türler arası bulaş direnci’ deniyor.

Peki sizin hiç CJD’nin diğer türlerine sahip hastanız oldu mu?

CJD’nin sporadik ve ailevi formları için konuşacaksak evet, çok sayıda hastam oldu. Ne yazık ki son derece trajik bir durumda olan bu hastalar bir de ayrımcılığa, uzak odalarda izolasyona maruz kalıyor. Üstelik kendi meslektaşlarım da bunu yapıyor. Sahiden çok üzülüyorum. Bu hastalara dokunmakla, aynı ortamda bulunmakla hastalık size geçmez. Bir tek çok nadiren hatalı tıbbi işlemlerle bulaşma riski var.

Hatalı tıbbi uygulamalara bağlı bugüne kadar kaç kişiye CJD bulaştığının verisi var mı?

Tüm dünyada 2012’ye kadar 466 vaka bildirilmiş. Bunlardan 226’sı kadavradan büyüme hormonu, 228’i beyin zarı (dura mater) nakli, 6’sı beyin cerrahisi ekipmanları, 2’si de kornea nakli ile ilişkilendirilmiş.

Bu vakaların hepsi sporadik veya ailevi CJD olgusu kökenli. Yani hiçbirinde hastalığın danadan bulaşan formu yok. Muhtemelen hastalığın bulaşmasına aracılık eden kişilerde CJD henüz klinik belirti vermemişti, prion proteini kendini üretme evresindeydi. Bu kişilerin nakledilen dokuları veya cerrahi işlemleri sırasında kullanılan aletler de prion proteinin bulaşmasına yol açtı.

CJD kan nakliyle bulaşabilir mi?

Sporadik veya ailevi CJD olgularından şimdiye kadar kan nakli yapılmışsa buna bağlı bir hastalanma bildirimi mevcut değil. Fakat literatürde hastalığın danadan bulaşan ve henüz belirti vermemiş formuna sahip kişilerden alınan kanın nakledilmesiyle hastalanan 4 kişi var. Az önce söz ettiğim hatalı tıbbi uygulamalara bağlı bildirilen 466 vakanın 4’ünü de işte bu hastalar oluşturuyor.

Diyelim ki bir cerrahi işlemle bir başkasına prion proteini bulaştı. Bu durumda prionun hastalık yapması ne kadar zaman alır?

Prion hastalıklarında prion proteini yıllarca kendini beyinde üretmeye gayret eder. Normalde bu sürenin ortalama 8-8,5 yıl olduğu düşünülüyor. Fakat ‘kuru hastalığı’ diye ilginç bir prion hastalığı var. Bu hastalık 40 yıllık bir inkübasyon periyodunun sonrasında ortaya çıkabiliyor. Olabilecek en büyük rekor bu.

‘Kuru’ nasıl bir hastalık?

Yanılmıyorsam en son kuru hastalığı vakası 2001 ya da 2002’de Yeni Gine’de görüldü. Tek sebebi de Yeni Gine halklarından olan Faroe halkının bir dinsel ritüeliydi. Bu törende kabilenin ölen yaşlı erkeklerinin erdemleri, bilgelikleri yeni kuşaklara geçsin diye ölen kişinin kafatası açılıyor. Ardından çocuklar yaşlı erkeğin beynine dokunuyor. Sonra da ellerini ağızlarına ve gözlerine sürüyorlar.

Bu çocukların bir bölümü 40-60 yaşlar arasına geldiğinde de hastalanıyorlar. Hastalığın Faroe dilindeki karşılığı ‘kahkahayla ölüm’. Bu insanlar gerçekten de deliler gibi koşup sürekli kahkahalar atıyorlar. Sonunda da ölüyorlar. 1960’ların başında Avustralya hükümeti tarafından bu gelenek tümüyle yasaklandı, kuru hastalığı giderek azaldı ve 20 yıldır görülmüyor.

Nature Medicine’da yayınlanan araştırmaya geri dönersek… Tıbbi bir işlemle geçmişte kazara amiloidin bulaştığına ilişkin bir çalışma var karşımızda. Buradan yola çıkarak beyin cerrahisi de dahil başka tıbbi işlemlerle amiloid bulaşabileceğini söyleyebilir miyiz?

Açıkçası tam yanıtı bilmiyorum. Ama böyle olduğunu varsayarsak “Ne değişir?” sorusunu cevaplamaya çalışayım: Diyelim ki bir hasta öldü ve dokularını bağışladı. Beyin zarı da başkasına verildi. Naklin yapılabilmesi için hastada Alzheimer ile ilgili bir klinik bir belirti olmaması lazım. Öyle ya bu çalışma tıbbi bir işlemle amiloid’in bulaşabildiğini gösteriyor.

Eğer amiloid’in bulaşıcılık fikri yerleşirse bu tür kadavra nakillerinden önce donörün henüz belirti vermemiş Alzheimer hastalığı ya da bir prion hastalığı olmadığından emin olmalıyız. Ama bu nereye kadar! Peki diğer dejeneratif (beyinde hücre ölümüne yol açan) hastalıkların bulaşıcı olup olmadığını biliyor muyuz? Mesela Alzheimer’dan sonra ikinci sırada en sık görülen dejeneratif hastalıklar Parkinson ve Levi hastalığı. Bu hastalıklar da alfa-sinüklein proteininin birikmesiyle ortaya çıkıyor. Şimdi ne olacak? Günün birinde bunun da mı bulaştığını bulacağız? Eğer öyleyse yaşarken bir nörodejeneratif hastalığı olduğu bilinen veya nörodejeneratif hastalığı henüz klinik belirti vermeden öldüğü gösterilen bireylerin organ donörlüğünün reddedilmesi gerekecek.

Prof. Hanağası anlattı: İki yeni Alzheimer ilacı umut mu hayal kırıklığı mı?