Prof. Hanağası anlattı: İki yeni Alzheimer ilacı umut mu hayal kırıklığı mı?

Bundan tam 122 yıl önce Almanya’nın Frankfurt şehrinde demiryolu işçisi Karl Deter, karısı Auguste Deter’i apar topar psikiyatri hastanesine götürdü. Son yıllarda karısında hem zihinsel hem de davranışsal bazı sorunlar baş göstermişti. Çiftin 28 yıl süren mutlu evliliğine artık Auguste’nin paranoyaları, hafıza bozukluğu, ağlama krizleri hükmediyordu. Karl için dikkat çekici ilk belirti karısının gerçekte var olmayan şeyleri olmuş gibi kabul etmeye başlamasıydı. Bir keresinde Auguste, kocasının parkta bir kadınla görüştüğünü ve kendisini aldattığını iddia etmişti. Giderek artan şüpheciliğinin yanında uyku ve hafıza sorunlarından da mustaripti. Evdeki eşyaları yanlış yere koyuyor, yemek pişirirken hangi aşamada ne yapacağı konusunda kafa karışıklığı yaşıyordu. Kişilik değişimleri de dikkat çekiciydi. Daha tedirgin ve sinirli biri olmuştu. Bazen birkaç saat boyunca yüksek sesle çığlık atıyordu. Sonunda durumu o kadar zorlayıcı ve üzücü hale geldi ki Karl, karısının bakımını tek başına yönetemeyeceğine karar verdi.

Frankfurt’ta şehre bakan bir tepede kurulu psikiyatri hastanesine yatırıldığında Auguste 51 yaşındaydı, ölüm yılı olan 1906’ya kadar orada kalacak ve Dr. Alois Alzheimer tarafından takip edilecekti. Auguste, beş yıl içinde yatalak hale geldi, son günlerini Frankfurt’ta değil de doğup büyüdüğü şehir olan Kassel’de olduğunu sanarak geçirdi. Dr. Alzheimer, 56 yaşında hayatını kaybeden Auguste’nin ölümünün ardından hemen işe koyuldu, iki meslektaşıyla hastasının beynini analiz etmeye başladı. Altı ay süren analizlerin ardından elde ettiği bulguları 1906 yılında bilimsel bir toplantıda sundu. Daha sonra kendi adıyla anılacak hastalığın ilk vakasını böylece belgelemiş oldu. Dr. Alzheimer, Auguste’nin beyninde plak ve fibril olarak adlandırdığı anormal iki yapı bulmuştu.

İlk keşiften 78 yıl sonra ikinci kritik adım: Amiloid

Alzheimer hastalığı çalışmalarına yön veren bu önemli keşiften tam 78 yıl sonra yani 1984 yılında başka önemli bir gelişme daha yaşandı. İlk kez Dr. Alzheimer’ın, Auguste’nin beyninde tespit ettiği, daha sonra pek çok araştırmayla kanıtlanan beyindeki Alzheimer plaklarının içinde ‘amiloid’ adı verilen bir protein bulundu. Bu gerçekten önemli bir bulguydu. Bugün yaygın kabul gören görüşe göre, Alzheimer hastalığından sorumlu olan proteinlerden biri ‘amiloid’. Diğeri de ‘tau’… Her iki protein de aslında beynimizin normal işlevini sağlıyor fakat nedeni bilinmeyen şekilde anormal değişimlere uğruyor ve beyin hücrelerinin çevresinde birikmeye başlıyor. Önce amiloid birikimi gerçekleşiyor, ardından tau birikimi tetikleniyor. Bu birikim süreci beyin hücrelerinin ilerleyici biçimde ölmesiyle sonuçlanıyor. Başlangıçta hafızayla ilgili bölgelerde başlayan hücre ölümleri, beynin diğer alanlarına sirayet ediyor. Hücre ölümü arttıkça beyin küçülüyor, önce yakın bellek bozuluyor ve nihayetinde eski anılar da bir bir siliniyor.

Alman nöropsikiyatr Dr. Alzheimer’ın, hastalığı 1906 yılında tarif etmesinden bu yana hastalığın ortaya çıkış mekanizması artık daha yakından biliniyor fakat tedavisi için aynı şeyi söylemek mümkün değil. Günümüzde Alzheimer’ın kalıcı bir tedavisi yok, kullanılan ilaçlar sadece hastalığın yakınmalarını azaltmaya yönelik.

Alzheimer’ı ortadan kaldıran bir tedavi mevcut olmasa da tedavide dönüm noktası olarak görülen umut verici ilaçlar var. Bunlardan belki de en önemlisi Lecanemab adlı ilaç… İlk verileri Kasım 2022’de yayınlandıktan sonra Alzheimer camiasında büyük heyecan yaratan Lecanemab, Ocak 2023’te ABD’de hızlı onay aldı ve hastaların hizmetine sunuldu. Pek çok bilim insanına göre, Lecenemab, hastalığın seyrini değiştiren, beyni tahrip etme sürecini yavaşlatan ilk ilaç unvanına sahip. İlaç, beyin hücrelerinin çevresinde biriken amiloid proteinlerine yapışarak onları temizlemeye yardımcı oluyor. Hani şu, Dr. Alzheimer’ın 117 yıl önce Auguste’nin beyninde keşfettiği plakların sorumlusu olan proteinleri…

Gelgelelim, ilaçla ilgili şimdiden çeşitli kaygılar yüksek sesle dillendiriliyor. Nisan ayında yayınlanan bir analize göre, Lecenemab, beyinde küçülmeye yol açıyor.

Peki küçülmenin anlamı ne, ‘devrim’ diye sunulan ilacın geleceği tehdit altında mı? Bir ilacın fikir aşamasından piyasaya sunulmasına kadarki sürecin en az 10 yıla ve yaklaşık 2 milyar dolara mal olduğu düşünüldüğünde bütün bunlar çöpe mi atılmış oluyor? Türkiye’de Alzheimer denince ilk akla gelen isimlerden biri olan İstanbul Üniversitesi Nöroloji Anabilim Dalı Öğretim Üyesi Prof. Dr. Haşmet Hanağası’na hem bu soruları yönettik hem de Alzheimer’dan korunmak için neler yapabileceğimize ilişkin ipuçları aldık.

Alzheimer tedavisindeki durumu ve ilaç geliştirme çalışmalarının hangi yönde yoğunlaştığını konuşarak başlayalım. Hangi aşamadayız?

Alzheimer hastalığının tedavisinde yapılmak istenen en önemli şeylerden biri, hastalığın seyrine etki edebilecek ilaçları hayata geçirmek. Bu konuda uzun yıllardır pek çok çalışma yapılıyor. Şu an elimizde sadece beyindeki birtakım kimyasal eksiklikleri yerine koyma şeklinde bazı tedaviler var. Ne yazık ki bunlar hastalığın seyrini değiştirmiyor, altta yatan nedeni engellemiyor. Fakat bu hedeflere kısmen de olsa yaklaşmak konusunda yakın geçmişte iki önemli ilaç çıktı. İlki 2021’de çıkan Aducanumab, ikincisi de 2023’te çıkan Lecanemab… Amerikan İlaç ve Gıda Dairesi (FDA), Aducanumab’a ‘şartlı onay’ verdi ve ilacın kullanılmaya başlanmasının önü açıldı. İkinci ilaç olan Lecanemab’ın verileri daha kuvvetli geldiği için FDA, hastaların kullanımına imkân sağlayan ‘hızlandırılmış onay’ verdi, tam onayı için temmuz ayını bekliyoruz.

İlk ilaca ‘şartlı onay’ verilmesinin, ikinci ilaç için de temmuza kadar beklenmesinin anlamı nedir?

FDA’in Aducanumab için şartlı onayının anlamı şu: “Bu ilacın olası bir yararı var, hastaların bu şansı kaybetmesini istemiyoruz fakat siz ilaçla ilgili verileri toplamaya devam edin.” (Verilerin toplanması 2030’a kadar sürebilir). Lecenemab’ın temmuz ayında tam onayının olması ise şu demek: İlacın daha da yaygın kullanımının önünü açılacak.

Peki bu ilaçlar Alzheimer hastalığının tedavisinde ne vaat ediyor?

Lecanemab, Alzheimer hastalarının beynindeki amiloid’i azaltıyor. Erken evredeki hastalarla yapılan 18 aylık bir tedaviden sonra şu veriler elde edildi: İlaç, hastalığın seyrini yüzde 27 oranda olumlu etkiliyor, hastaların zihinsel becerilerindeki zayıflama ve günlük yaşam aktivitelerindeki kötüleşme yavaşlıyor.

Bu arada daha önceki ilaç Aducanumab’ın da benzer bir etkisinin olabileceği gösterilmişti. Ancak Lecanemab’ın verilerinin daha net olduğunu söylemek mümkün. Özetle şunu diyebiliyoruz: Bu ilaçlar sayesinde ilk defa hastalığın seyrine etki eden bir tedavi yöntemi bulundu.

Lecanemab, hastalığın seyrini yüzde 27 oranda olumlu etkiliyor, hastaların zihinsel becerilerindeki zayıflama ve günlük yaşam aktivitelerindeki kötüleşme yavaşlıyor.

Bu ilaçlar hastalığın seyrini yavaşlatmayı nasıl başarıyor? 

Basit olarak bir aşı tedavisi gibi düşünebiliriz. Pek çok hastalık için kullanılan aktif ve pasif aşılar var. Lecenemab, pasif aşılardan biri. Hastaya damar yoluyla veriliyor, ilaç gidip beyne çökmüş olan amiloid proteinlerine yapışıyor ve onları azaltıyor. Tabii burada altını çizmek istediğim konu şu: Alzheimer’a neden olan amiloid proteinlerinin birikimi hastalık ortaya çıkmadan 20-30 yıl önce başlıyor. En çok kabul edilen görüşe göre, bu birikim zaman içinde beyinde enflamasyona (yangıya) yol açıyor, beyinde bir başka protein olan tau birikimi tetikleniyor ve böyle bir dizi mekanizmayla hastalık ortaya çıkıyor. Yani Alzheimer’ın beyindeki yolculuğu çok uzun yıllar sürüyor. Dolayısıyla teorik olarak aşı tedavisini ne kadar erken verirseniz o kadar iyi olduğu düşünülüyor. Tam bu noktada bir bilgi daha vereyim: Şimdiki hedef, riskli gruplarda aşı tedavisine çok erken aşamada başlamak. Diyelim ki ailenizde Alzheimer var, bazı testlerle sizde de hastalığın riskini yüksek bulduk… Bu ilacı belki de 50’li yaşlarda size verebilecek hale gelebileceğiz yakın gelecekte… Böylece belki de hastalığın ortaya çıkması engellenebilecek. En dikkate değer gelişmelerden biri de bu.

Son haftalarda Lecenemab’ın beyinde küçülmeye neden olduğu ile ilgili tartışmalar var. Bu, endişe verici bir gelişme mi?

Lecenemab, bir yıl boyunca, ayda iki kez damar yoluyla hastaya veriliyor. Birtakım yan etkileri olabiliyor. Lecenemab gibi immün mekanizmalı aşıların neredeyse tamamı hastaların bir kısmında beyinde ödem ve küçük bir oranda da kanama yapabiliyor. Hatta bu ilaçları kullandıktan sonra vefat eden hastalar var. Çalışmalarda bu tür ciddi yan etki yaşayan hastaların beyin damarlarında da yoğun amiloid birikimi olduğu gösterilmiş. Yine bu hastaların bir kısmında kalp hastalığı, ritim bozukluğu gibi ek rahatsızlıklar var.

Beyinde küçülme konusuna gelince… Bu da Lecenemab’a özel bir yan etki değil, diğer immün mekanizmalı aşılarda da görülüyor. Sebebi ise çok bilinmiyor, bazı araştırmacılara göre klinik önemi yok. Beyindeki küçülmenin önemli olup olmadığı ile ilgili bir şey söylemek için henüz erken fakat şimdiden “İlaç çöp oldu” demek gerçekçi değil.

Bu ilaç sizin pratiğinizde ne değiştirebilir, umutlu musunuz?

Çalışmasına baktığımız zaman ilacın gerçekten olumlu etkisinin olduğunu söylemek mümkün. Elimizin altında olsa kullanır mıyız? Evet, kullanırız. Ama beklentilerimizi de çok yüksek tutmamak lazım. Tabii bir de fiyat dezavantajı var. Lecanemab’ın yıllık maliyeti 26 bin dolar civarında. Aducanumab da aşağı yukarı o kadar… Şu anda Amerika’da insanlar Adacanumab’ı şartlı onay nedeniyle parayla satın alıyor, özel sigortalar bu ilacı ödemiyor. Keza Avrupa İlaç Dairesi, ‘Etki-yarar oranı düşük, biz Aducanumab’ı ödemiyoruz’ kararını aldı. Lecanemab da Amerika’da parayla alınıyor. Fakat temmuz ayında FDA’nin nihai kararından sonra muhtemelen Amerika’da özel sigorta şirketleri Lecanemab’ı ödemeye başlayacak çünkü ilacın verileri kuvvetli.

Elimizin altında olsa kullanır mıyız? Evet, kullanırız. Ama beklentilerimizi de çok yüksek tutmamak lazım. Tabii bir de fiyat dezavantajı var. Lecanemab’ın yıllık maliyeti 26 bin dolar civarında. Aducanumab da aşağı yukarı o kadar…

 Türkiye’ye bu ilaçlar ne zaman gelir?

Türkiye’de birkaç hastada Aducanumab kullanıldı ama verileri kısa süreli. Mevcut şartlarda belirgin bir değişiklik olmazsa Lecanemab’ın bu sene ülkemizdeki hastalarda da kullanılabileceğini düşünüyoruz.  

Son olarak Alzheimer’dan korunmak için yapabileceğimiz şeyler var mı?

Alzheimer, beyin hücrelerinin kalıcı kaybıyla giden bir hastalık. Yaş en büyük risk faktörü, yaş aldıkça görülme oranı artıyor. Genetik risk faktörleri önemli, hepimizde var olan gen farklılıkları, bazen nadir gen mutasyonları Alzheimer hastalığı yapıyor. Bir de çevresel faktörler var: Hipertansiyon, kan yağları yüksekliği, diyabet, damar sertliği, asosyal yaşam, hareketsiz hayat, uykusuzluk, depresyon… Bu risk faktörlerini azaltırsak elbette Alzheimer olma riskimizi de azaltırız.

Diyelim ki çevresel risk faktörlerimizi azaltmayı başarabildik, hangi oranda Alzheimer’dan korunabiliriz?

Bu tabii kişiden kişiye çok değişen bir şey. Mesela çok yoğun genetik faktörlere sahipseniz, ailenizde birden fazla Alzheimer hastası varsa, sizde APOE geninin özellikle dört aleli (çeşidi) bulunuyorsa Alzheimer riskiniz çok ciddi bir şekilde artar. Yine kendinize bakmaz, kötü bir hayat sürer, kontrol altında olmayan kolesterol, diyabet, tansiyon ve depresyon gibi sağlık sorunlarıyla boğuşursanız Alzheimer olabilirsiniz.

Unutkanlıkla seyreden hastalıklar demans çatısı altında toplanıyor. Alzheimer demans yapan 100’e yakın hastalıktan sadece biri. Bazı çalışmalara göre, demansların yaklaşık yüzde 35-40’ı önlenebilir, en azından geciktirilebilir. Yani beyninizi çalıştırarak, iyi beslenerek, egzersiz yaparak, kalp-damar sağlığınıza dikkat ederek Alzheimer’dan korunmanız mümkün. Ama dediğim gibi genetik kodlarınızda bu hastalık varsa ne yaparsanız yapın, şimdilik hastalık kaçınılmaz gibi düşünebilirsiniz.

Demans riskini azaltmak için işitme kaybı olanlar işitme cihazı kullanmalı