Doğuştan sağır çocuğa duyma yetisi kazandıran gen tedavisi nedir? Hangi hastalıklarda uygulanabilir?

Aissam Dam (yaş 11) Fas’ın yoksul bir bölgesinde doğdu. Ailesi onu kucağına aldığında oğullarının otoferlin genindeki bir mutasyonla dünyaya geldiğini, bu nedenle sağır olduğundan habersizdi. Aissam, dünya üzerinde yaklaşık 200 bin kişide görülen otoferlin sağırlığı yaşayanlardan biriydi artık. Derin bir sessizlik içinde büyüdü. İletişim becerilerini geliştirmesine yardımcı olacak hiçbir eğitim almadı. İcat ettiği bir işaret diliyle kendini ifade ediyordu.

Üç yıl önce, Aissam 8 yaşındayken inşaat işçisi olan babası Youssef Dam, İspanya’nın Barselona kentinde bir iş buldu. Aissam ilk kez okula gitti, sağırlar için bir okula kaydoldu ve burada İspanyol işaret dlini öğrendi. Kısa bir süre sonra ailesi onu bir işitme uzmanına götürdü. Uzman şaşırtıcı bir öneride bulundu: “Oğlunuz gen tedavisi kullanan klinik bir araştırma için uygun olabilir.” Araştırmanın amacı hastaların kulaklarındaki mutasyona uğramış otoferlin genini işlevsel bir genle değiştirmek, böylece hastalara duyma yetisini yeniden kazandırmaktı.

Ancak araştırmacıların tedavinin işe yarayıp yaramayacağı, yarasa da çocuğun ne kadar duyacağı konusunda hiçbir fikri yoktu. Tamamen kör uçuşu yapıyorlardı. Genleri hangi dozda verecekleri bile belli değildi. Ellerindeki tek şey fareler üzerinde yapılan umut verici çalışmalardı.

Masrafları sponsor firma karşıladı

Aissam sonunda 1 numaralı hasta olmaya uygun görüldü. Araştırmayı ABD’li ilaç firması Lilly ve bu firmanın bünyesinde yer alan biyoteknoloji şirketi Akouos destekliyordu. Bu firmalar Aissam ve babasının ABD’nin Pensilvanya eyaletindeki Philadelphia şehrinde yaşaması için ödeme yaptı. Ve Aissam 4 Ekim’de Philadelphia Çocuk Hastanesi’nde tedavi edildi. ABD’de doğuştan sağırlık için gen tedavisi gören ilk kişiydi. Tedavi başarılı oldu ve ses hakkında hiçbir şey bilmeyen bir çocuk yeni bir dünyayla tanıştı.

Aissam tedaviden sadece birkaç gün sonra trafikteki sesleri duymaya başladı. İlk zamanlar gürültü ve sesler onu korkuttu. Ama sonra duyduğu her sesten keyif almaya başladı: Asansörler, berber dükkanında saçını kesen makasın sesi, ilk kez duyduğu müzik… İki ay sonra işitme testi yaptırdığında tedavi edilen kulaktaki işitmesi normale yakındı. Aissam geçen hafta tercümanların yardımıyla yapılan bir röportajda “Sevmediğim hiçbir ses yok. Hepsi iyi” dedi. Özellikle hoşuna giden bir ses var mı?” sorusunda tereddüt etmeden şu yanıtı verdi: “İnsanlar.”

İşitmeyi etkileyen onlarca gen mutasyonu var

Otoferlin mutasyonları doğuştan sağırlığın en yaygın nedeni değil. İşitmeyi etkileyen yaklaşık 150 gen mutasyonu var ve bunların çoğu vücudun başka herhangi bir bölümünü etkilemiyor. Otoferlin de onlardan biri, yani sadece kulakta sorun yaratıyor.

Mutasyona uğramış otoferlin geni, iç kulaktaki tüy hücrelerinde bulunan ve sesin beyne iletilmesi için gerekli olan bir proteini yok ediyor. Sağırlığa neden olan diğer mutasyonların çoğunda bu tüy hücreleri bebeklik döneminde, hatta fetüs (anne karnındaki bebeğin üçüncü ayından doğuma kadarki dönemi) aşamasında ölüyor. Ancak otoferlin sağırlığında tüy hücreleri yıllarca hayatta kalabiliyor. Bu da sorunlu genin, gen tedavisiyle değiştirilmesi için zaman sağlıyor. Yani doğuştan sağırlığın bu türü araştırmacılar için daha ulaşılabilir bir hedef. Bu da “Neden araştırmacılar 150 gen mutasyonu arasında önce otoferlini seçip işe onunla başladılar?” sorusunu açıklıyor.

Gen tedavisinin dostu: Virüsler

“Gen tedavisi nasıl uygulandı?” sorusunun yanıtına gelince… Genler, iç kulakta işitmeyi sağlayan koklea adındaki bir yapıya enjekte ediliyor. Koklea inanılmaz derecede küçük, yaklaşık bezelye büyüklüğünde bir organ. Dışarıdan salyangoz kabuğuna benziyor.

İçi sıvıyla dolu ve 3 bin 500 tüy hücresiyle kaplı. Ses, kokleada bir sıvı dalgasını tetikliyor ve tüy hücrelerini beyne sinyal iletmek için uyarıyor. Her bir tüy farklı bir frekansa tepki vererek kişinin sesin zenginliğini duymasını sağlıyor.

Aissam’ın tedavisinde sağlam otoferlin genleri önce bir virüse aktarıldı. Ardından virüs iki damla sıvı içinde çocuğun kokleasına hassas bir şekilde enjekte edildi. Sağlam genler her bir tüy hücresine ulaştı ve bir süre sonra duymasını sağladı.

İki kulağı implantlı çocuklar araştırmaya uygun değil

Otoferlin sağırlığıyla doğan bebeklerin çoğuna bebeklik döneminde koklear implant (biyonik kulak) takılıyor. Koklear implant işitme yetisi olmayan ya da ileri derecede işitme sorunu yaşayanlara ses hissi sağlamak için kullanılan bir cihaz. Hastaların özellikle konuşmayı anlamak için gerekli olan sesleri duymasını sağlıyor. Ancak implant sesin tüm zenginliğini yansıtamıyor. İşitmeye yardımcı olmakla birlikte işitmeyi tamamen geri de getirmiyor.

Aissam’ın hiçbir zaman koklear implantı olmadı. Bu da onun araştırmaya katılması için bir avantaj oldu. Çünkü implantlar kokleayı bir şekilde değiştiriyor ve gen tedavisinin sonuçlarının yorumlanmasını engelleyebiliyor. O nedenle iki kulağında da kolear implantı olan çocuklar gen tedavisi denemesi için uygun değil. Tek kulağında implant olan çocuklar ise araştırmaya dahil edilebiliyor.

Gen tedavisi başka organlarda sorun yaratır mı?

Uzmanlar, Aissam’a uygulanan tedavi için “Hayır” diyor. Çünkü iç kulak küçük, kapalı bir bölme ve burada uygulanan gen tedavisi vücudun diğer bölgelerindeki hücreleri etkilemiyor. Ancak Amerikan Gıda ve İlaç İdaresi (FDA)’in güvenlik nedeniyle çalışmanın bebeklerle değil, daha büyük çocuklarda başlamasına ve sadece bir kulağın tedavi edilmesine izin verdiğini de not edelim.

ABD’deki araştırmacılar bu kurallar nedeniyle hasta bulmak konusunda biraz zorlandı. Otoferlin sağırlığı olan, koklear implantı takılmamış daha büyük çocuklar bulmak zorundaydılar. Uygun hasta bulma konusunda bir başka güçlük ise sağırlığı tedavi etme fikri. Özellikle ABD’de sağırlığın tedavi edilmesi gerektiğini düşünmeyen bir sağır topluluğu var. Hatta bazı sağır ebeveynler, yeni doğan bebeklerinin işitme testinde sağır çıkmasını ve böylece onların da topluluklarının bir parçası olmasını kutluyor.

Aissam duyacak ama konuşamayabilir

Gen tedavisinden önce iç kulağın işlev görememesine yol açan sebepleri düzeltmenin biyolojik, tıbbi veya cerrahi bir yolu hiçbir zaman olmadı. Aissam’ın duyabilmesi tıpta çığır açıcı bir gelişme. Ancak bir sorun var: Gen tedavisi ne kadar işe yararsa yarasın, Aissam hiçbir zaman bir dili anlayamayabilir ya da konuşamayabilir. Sebebi de şu: Beynin konuşmayı öğrenmek için iki-üç yaşlarından itibaren dar bir penceresi var. Beş yaşından sonra, konuşma dilini öğrenme penceresi kalıcı olarak kapanıyor. Konuşmayı hiç öğrenemeyecek olsalar da işitme yetisinin kazanılması hastalara yine de yardımcı olacak. Örneğin trafikteki sesleri duyabilecek veya birinin iletişim kurmaya çalıştığını anlayabilecekler.

Başka çocuklara da uygulanacak mı?

Halihazırda otoferlin sağırlığıyla ilgili ABD dışında Çin ve Avrupa’da devam eden ya da başlamak üzere olan dört çalışma daha var. Beş çalışmanın da araştırmacıları, verilerini 3 Şubat’ta Kulak Burun Boğaz Araştırmaları Derneği’nin bir toplantısında sunacak. Çin’deki araştırmacıların çalışmaları, daha küçük çocuklar üzerinde ve her iki kulağı da tedavi etmeye yönelik. Avrupa’daki araştırmacılar şimdiye kadar 2 yaşından küçük bir çocuğun bir kulağını tedavi etti, bir başka çalışmanın da bu ay başlaması bekleniyor.

Aissam’ın tedavi gördüğü Philadelphia’daki hastanenin araştırmacıları şimdi gen tedavisini daha küçük çocuklara uygulama hazırlığında. Sırada iki çocuk var: Miami’den 3 yaşında bir erkek ve San Francisco’dan 3 yaşında bir kız çocuğu. İkisinin de sadece bir kulağına koklear implant takıldığı için diğer kulaklarına gen tedavisi uygulanabilecek.

Tıbbi genetik uzmanı Prof. Dr. Özen: Çok heyecan verici

Yazının buraya kadar olan bölümünde yer alan bilgilerin büyük kısmı New York Times’ın haberinden derlendi. Bundan sonrasında ise Tıbbı Genetik Uzmanı Prof. Dr. Mustafa Özen’in genetik tedaviler konusunda 10haber’e verdiği bilgiler olacak.

Otoferlin sağırlığı konusundaki çalışmayı duyunca ne düşündünüz?

Çok heyecanlandım. Gen tedavilerinin önünü açacak bir çalışma… Gen tedavisi araştırmaları özellikle kanser gibi hastalıklarda yapılacak başka bir şey kalmamış, son döneme gelmiş hastalara uygulanıyor. Ne yazık ki onların hepsinde de tam başarı edilemiyor. Şimdi başka bir alanda direkt sonucunu görebildiğimiz bir çalışma var. Çok heyecan verici.

Gen tedavisi ilk kez ne zaman uygulanmaya başladı?

Yaklaşık 30 yıl önce… İlk kez ‘adenozin deaminaz eksikliği’ adı verilen ve bağışıklık sistemi yetmezliğine neden olan nadir görülen kalıtsal bir hastalıkta uygulandı. Fakat ne yazık ki hasta, tedavinin yan etkisi nedeniyle hayatını kaybetti. Bu gelişme üzerine Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) gen tedavilerini yaklaşık 10 yıl durdurdu. Fakat 2000’li yılların başında tıptaki gelişmelerle birlikte yan etkiler azaltıldı ve çalışmalar hız kazandı. Son 10 yıldır gen tedavilerinin gerçekten ciddi yol kat ettiğini söyleyebilirim.

Faslı çocuğa yapılan tedavi klinik bir araştırma kapsamında uygulandı. Klinik araştırmanın ne olduğunu anlatabilir misiniz?

Klinik araştırmalar tıbbi bir tedavinin insanları iyileştirip iyileştirmeyeceğini ortaya koymak için yapılır. Bunun için önce bir çalışma prosedürü oluşturulur. Tedaviye uygun hastalar seçilir. Hastanın da çalışmaya kendi rızasıyla katılması, çalışmadan maddi bir kazanç sağlamaması gerekir.

Klinik araştırmalar ülkenin sağlık otoriteleri tarafından onaylanmak zorunda. Genellikle bir sponsorla desteklenir. Sponsor bir ilaç firması ya da FDA, Sağlık Bakanlığı gibi bir devlet kurumu olabilir. Dünyadaki bütün klinik araştırmalar Amerikan Ulusal Sağlık Enstitüleri (NIH)’in kontrolünde olan clinicaltrials.gov adlı sitede kayıt altına alınır. Dünyanın neresinde olursanız olun bir klinik çalışmaya katıldığınızda buraya kayıt yapmak zorundasınız.

Bu arada klinik çalışma yürüten bilim insanları elde ettiği verileri bilim camiasıyla paylaşmaya mecburdur. Bir manipülasyon olup olmadığını görmek için çalışma herkese ve bilimsel eleştirilere açık olur. Herhangi bir yanlış ya da fayda sağlamadığı tespit edilirse çalışma iptal edilir. Ama bir çalışmanın yanlışlanması bile bilime katkı sunar. Diğer çalışmalara zemin oluşturur. Yapılan yanlışlara dikkat edilerek başka bir çalışma dizayn edilir.

Dünyada şu anda gen tedavisi konusunda yürüyen kaç klinik çalışma var?

2 binin üzerinde… Kanserden kalp hastalıklarına, talasemiden (Akdeniz anemisi) immün yetmezliklere kadar çok sayıda çalışma yürütülüyor.

Bir klinik çalışmanın rutin tedavide kullanılması kaç yılı bulur?

Ortalama 10 yıldan fazla sürer. Ama bazı durumlarda özel izin alarak hastaya uygulanabilir. Örneğin Faslı çocuğa işitme yetisi kazandıran tedavi başka hastalarda da sonuç verirse FDA bu tedaviye çok hızlı onay verebilir. Böyle özel durumlarda tedavinin birkaç yıl içinde hastaların hizmetine girmesi mümkün.

Faslı çocuğa sağlam otoferlin genleri bir virüs aracılığıyla aktarılmış. Gen tedavilerinde virüs kullanımı standart bir prosedür mü? Hangi virüsler kullanılıyor?

Siz geni direkt insan vücuduna ya da biyolojik ortama enjekte ederseniz vücut savunma mekanizmaları o geni yok eder ve gen DNA’ya entegre olamaz. Bu nedenle genin bir vektörle (aracıyla) ulaştırılması gerekiyor. Kullanılan üç aracı var: Virüs, lipit (yağ molekülleri) ve nano (mikronun binde biri küçüklüğünde) parçacıklar. Gen bu aracılardan birinin içine konulup insan vücudundaki hücrelerin içine veriliyor.

En sık kullanılan aracı ise virüsler. Özellikle adenovirüs (genellikle solunum yollarını etkileyen bir virüs), RSV (solunum yolunu hedef alan bir virüs), hatta HIV (AIDS hastalığına yol açan virüs) kullanılıyor.

Bu virüsler kişide hastalık yaratmıyor mu?

Yaratmıyor çünkü insana aktarılmadan önce virüsün hastalık yapıcı kısımları ortadan kaldırılıyor. Yani virüs hastalıktan arındırılıyor.

Peki sağlam gen taşıyan virüsler direkt sorunlu organa mı veriliyor?

Hastalığın türüne bağlı. Her organa direkt uygulama söz konusu mümkün olamıyor. Bazen sistemik de yapılıyor. Bu durumda gen, her yerde değil, ilgili organda eksprese oluyor ve orada düzelme sağlıyor.

Ekprese olmaktan kastınız ne?

Gen tedavisi insan vücuduna dışarıdan gen vermekten ibaret değil. Hücrelerin içine verdiğiniz genin RNA ve protein üretmesi de lazım. Bu üretim sürecine ekprese olmak diyoruz.

Gen tedavisinde kullanılan sağlam genler nasıl elde ediliyor?

Ya normal bir kişiden izole edilen DNA’nın çoğaltılmasıyla ya da sentetik olarak laboratuvar ortamında çoğaltılarak elde ediliyor. Genellikle sentetik yöntem yeğleniyor.

Dışarıdan verilen genlerin vücutta başka bir gende sorun yaratma olasılığı var mı?

Verilen gene göre değişir. Örneğin Faslı sağır çocuk örneğinde verilen sağlam genin başka bir sorunu tetikleme ihtimali yok. Çünkü o gen sadece sağırlıkta rol oynar. Dolayısıyla gidip başka bir yerde sorun çıkarmaz. Ama mesela kanserle ilgili bir durumda verdiğiniz gen, bir başka yolağı tetikleyip oradan başka genlerin aktive olmasına yol açabilir. O nedenle de fayda-zarar oranının çok iyi hesaplanması gerekiyor.

Gen tedavisinin bir kere uygulanması yeterli mi yoksa ara ara tekrarlanması gerekir mi?

Yine verilen gene ve genin fonksiyonuna göre değişir. Mesela Faslı hastada bir kere verilmiş, sonra etki etmeye başlamış. Yani gen hücre içinde bir kez RNA ve protein üretmeye başlarsa tedaviyi bir daha tekrarlamaya gerek yok. Etkisi ömür boyu devam eder. Eğer gen yeterince ekprese olmazsa hedefe ulaşana kadar dozu tekrarlamak gerekebilir.

Sizin odağınızda olan, sonuçlarını merak ettiğiniz umut verici gen tedavisi çalışmaları var mı?

Bazı kanser türlerinde, immün yetmezliklerde yürüyen çalışmaların geleceğini merak ediyorum açıkçası. Görmeyle ilgili çalışmalar da heyecan verici. Körlükle ilgili çalışmalardan çok iyi sonuçlar alınıyor. Düşünsenize, hiç göremeyen bir hastaya bir gen vererek hastanın görüşünü yüzde 20-40 yapsanız bile, bu çok büyük başarı demek. Yine Alzehimer’ın etkilerini yavaşlatacak daha uzun vadeli bir çalışma var, umarım hep beraber etkili olduğunu görebiliriz.

Gelecekte gen tedavileriyle hastalıkların çoğundan kurtulabilecek miyiz? Ne dersiniz?

Öngörüm açıkçası şu: Çok da uzun olmayan bir dönemde gen tedavisi daha geniş sağlık sorunlarında kullanılacak. Elbette “Gen tedavisiyle tüm hastalıklar ortadan kalkacak” gibi bir şey söylemiyorum. Çünkü sık görülen diyabet, kalp, tansiyon gibi hastalıklarda sadece genler değil, çevresel faktörler de etkili. Bu hastalıklarda hem çevresel etkenlerin düzeltilmesi hem de genetik bazı yatkınlıkların ortadan kaldırılması gerekebilir.

Türkiye’de genetik araştırmalar var mı?

Kanser ve immün yetmezlik konusunda bazı çalışmalar var. Ülkemizde tıbbi genetik daha çok tanıya yönelik kullanılıyor. Genetik tanı yöntemleri, tedaviyi yönlendirmesi açısından çok önemli. Mesela kanserde biz bazı genetik testler yapıyoruz. Testlerde hangi gende mutasyon saptarsak ona yönelik akıllı ilaçlar kullanıyoruz. Bunlar, son beş-altı yıl içinde daha yoğun kullanılan, hastanın yaşam şansını yükselten tedaviler.

Maymunlarda denendi: Gen terapisi, alkol bağımlılığına çare olabilir